Estudio piloto para evaluar la contribución de las variantes genéticas a la urolitiasis idiopática

La nefrolitiasis ocurre en aproximadamente 1 de cada 10 personas en los Estados Unidos con una prevalencia creciente observada en las últimas tres décadas (ref: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391). La recurrencia es común, ocurre en más del 50% de estos pacientes, muchos de los cuales requieren intervención quirúrgica. Se estima que se gastan entre 5 y 6 mil millones de dólares al año en el tratamiento de cálculos renales. Los síntomas de los cálculos renales incluyen dolor en el costado, sangre en la orina y náuseas y vómitos. Más allá de los ataques agudos asociados con una morbilidad y un costo considerables, informes recientes han identificado una asociación entre la formación de cálculos renales y un mayor riesgo de desarrollar hipertensión, enfermedad renal crónica, enfermedad renal en etapa terminal e infarto de miocardio. Por lo tanto, la nefrolitiasis no solo afecta la socioeconomía, sino que también tiene implicaciones más amplias para la salud pública. Los factores de riesgo genéticos y ambientales se han relacionado con la nefrolitiasis, ya que alrededor del 40% de los pacientes que presentan cálculos renales tienen al menos un familiar que también forma cálculos. Las variantes genéticas que son causantes de formas monogénicas de nefrolitiasis han sido bien definidas. Sin embargo, la frecuencia de estas mutaciones monogénicas y su presencia como factores predisponentes de enfermedad es poco conocida en la población formadora de cálculos idiopáticos.

Recientemente identificamos que las mutaciones heterocigóticas de HOGA1, un gen que está asociado con el inicio de la hiperoxularia primaria de tipo III, también están presentes en la población que forma cálculos idiopáticos y están ausentes en los controles emparejados. Estos hallazgos sugieren que la presencia de estas mutaciones podría ser indicativa de un mayor riesgo de formación de cálculos renales en estos pacientes. Por lo tanto, proponemos; Objetivo 1: validar y ampliar nuestros estudios previos para definir que las variaciones genéticas de HOGA1 son un factor predisponente para la formación de cálculos idiopáticos de oxalato de calcio, y Objetivo 2: análisis mutacional de genes implicados en la formación de cálculos renales para determinar la genética del riesgo. Estos estudios clínicos identificarán la frecuencia de variantes genéticas conocidas asociadas con formas monogénicas de nefrolitiasis dentro de las poblaciones que forman cálculos idiopáticos y asociarán su presencia con un mayor riesgo. El ADN genómico del paciente, la sangre, los datos clínicos y los datos de riesgo están disponibles en el Registro de cálculos renales de Florida de Mayo Clinic. El ADN y el ARN genómicos se evaluarán en busca de mutaciones dentro de HOGA1 y su importancia como factores predisponentes para la enfermedad se evaluará mediante análisis estadístico y se comparará con los factores ambientales de riesgo. También se realizarán evaluaciones en muestras de pacientes de control, identificando que estas mutaciones son específicas para el riesgo de formación de cálculos renales idiopáticos. Además, se analizará la frecuencia de variantes genéticas dentro de AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 y APRT en pacientes con nefrolitiasis idiopática y poblaciones de pacientes de control para determinar su función como marcadores genéticos predictivos del riesgo de enfermedad idiopática.

Este estudio propuesto tiene el potencial de identificar variantes genéticas que son factores predisponentes para la formación de cálculos renales idiopáticos y predicen el riesgo de enfermedad. Estos estudios tienen relevancia para los regímenes de tratamiento personalizados para la intervención de la enfermedad y la prevención específica de la recurrencia. Además, el conocimiento adquirido sobre las variantes genéticas en los formadores de cálculos idiopáticos puede conducir a la creación de pruebas genéticas para el diagnóstico precoz de aquellos pacientes con mayor riesgo de nefrolitiasis idiopática.

Se examinarán 900 formadores de cálculos renales idiopáticos y 900 controles que no forman cálculos renales para evaluar las variantes genéticas de HOGA1. Proponemos utilizar los recursos para pacientes proporcionados por el Registro de cálculos renales y las muestras de control del Biobanco de Mayo Clinic en Florida. En resumen, para el Registro de cálculos renales, todos los casos que presenten cálculos renales están invitados a inscribirse en el Registro. Se contacta a los pacientes inscritos para la extracción de datos, la finalización del cuestionario de factores de riesgo, la recolección de muestras biológicas (sangre y ADN) y el seguimiento a largo plazo. En este momento tenemos más de 1500 pacientes fenotípicamente bien caracterizados inscritos en el registro con aproximadamente 500 nuevas inscripciones de pacientes cada año. Para estos estudios, solo utilizaremos muestras e historias de pacientes de controles y formadores de cálculos de oxalato de calcio idiopáticos. El PI de esta aplicación supervisa el funcionamiento de este registro. Los controles se seleccionarán de pacientes que hayan dado su consentimiento para muestras de ADN genómico al Biobanco de Mayo Clinic (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Estos controles se definen como pacientes que tienen antecedentes personales negativos de urolitiasis sintomática y sin antecedentes familiares de formación de cálculos renales. El Dr. Parker supervisa el funcionamiento del BioBank de Mayo Clinic en Florida. Los registros y la información de los pacientes solo estarán disponibles para el PI, el coinvestigador y el bioestadístico nombrados en esta propuesta. Análisis fenotípico: los datos de fenotipo se extraerán de los registros médicos del paciente. Todos los pacientes brindan su consentimiento informado para las pruebas de ADN y la revisión de registros según los protocolos de investigación aprobados por la Junta de Revisión Institucional de Mayo Clinic. Recopilación de datos de factores de riesgo: Se proporciona un cuestionario autoadministrado a cada paciente en su visita inicial por parte del médico, se proporciona en el Apéndice. Aquellos pacientes que hayan dado su consentimiento para ser inscritos en el Registro de cálculos renales y hayan dado su consentimiento para ser incluidos en este estudio serán nuestro grupo de estudio de casos. El cuestionario solicita a los pacientes que proporcionen información relacionada con los antecedentes familiares, el estilo de vida y los factores de riesgo ambientales para la formación de cálculos renales. Todos los cuestionarios son revisados ​​por el coordinador del estudio para verificar que las respuestas estén completas y precisas.