Estudo piloto para avaliar a contribuição de variantes genéticas para urolitíase idiopática

A nefrolitíase ocorre em aproximadamente 1 em cada 10 indivíduos nos Estados Unidos, com prevalência crescente observada nas últimas três décadas (ref: Worcester E, Coe F. Nefrolitíase. Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369-391). A recorrência é comum - ocorrendo em mais de 50% desses pacientes, muitos dos quais requerem intervenção cirúrgica. Estima-se que 5-6 bilhões de dólares por ano são gastos no tratamento de cálculos renais. Os sintomas de pedras nos rins incluem dor no flanco, sangue na urina e náuseas e vômitos. Além dos ataques agudos associados a morbidade e custos consideráveis, relatórios recentes identificaram uma associação entre a formação de cálculos renais e um risco aumentado de desenvolvimento de hipertensão, doença renal crônica, doença renal terminal e infarto do miocárdio. Portanto, a nefrolitíase não apenas afeta a socioeconomia, mas também tem implicações mais amplas na saúde pública. Fatores de risco genéticos e ambientais têm sido associados à nefrolitíase, com cerca de 40% dos pacientes apresentando cálculos renais tendo pelo menos um parente que também é formador de cálculos. Variantes genéticas causadoras de formas monogênicas de nefrolitíase foram bem definidas. No entanto, a frequência dessas mutações monogênicas e sua presença como fatores predisponentes da doença é pouco compreendida na população formadora de cálculos idiopáticos.

Recentemente, identificamos que mutações heterozigóticas de HOGA1, um gene associado ao início da hiperoxulária primária tipo III, também estão presentes na população formadora de cálculo idiopático e ausentes em controles pareados. Esses achados sugerem que a presença dessas mutações pode ser indicativa de um risco aumentado de formação de cálculos renais nesses pacientes. Assim, propomos; Objetivo 1: Validar e expandir nossos estudos anteriores para definir que as variações genéticas de HOGA1 são um fator predisponente para a formação idiopática de cálculos de oxalato de cálcio e Objetivo 2: Análise mutacional de genes envolvidos na formação de cálculos renais para determinação da genética de risco. Esses estudos clínicos identificarão a frequência de variantes genéticas conhecidas associadas a formas monogênicas de nefrolitíase em populações formadoras de cálculos idiopáticos e associarão sua presença a um risco elevado. DNA genômico do paciente, sangue, dados clínicos e dados de risco estão disponíveis no Registro de Cálculos Renais da Mayo Clinic Florida. DNA e RNA genômicos serão avaliados quanto a mutações no HOGA1 e sua significância como fatores predisponentes para doenças avaliadas por meio de análise estatística e comparadas a fatores ambientais de risco. As avaliações também serão realizadas em amostras de pacientes de controle, identificando que essas mutações são específicas para o risco de formação de cálculos renais idiopáticos. Além disso, variantes genéticas dentro de AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 e APRT serão analisadas quanto à frequência em pacientes com nefrolitíase idiopática e populações de pacientes de controle para determinar seu papel como marcadores genéticos preditivos para risco de doença idiopática.

Este estudo proposto tem o potencial de identificar variantes genéticas que são fatores predisponentes para a formação de cálculos renais idiopáticos e são preditivos de risco de doença. Esses estudos têm relevância para regimes de tratamento personalizados para intervenção na doença e prevenção direcionada de recorrência. Além disso, o conhecimento adquirido sobre variantes genéticas em formadores de cálculos idiopáticos pode levar à criação de testes genéticos para o diagnóstico precoce daqueles pacientes com maior risco de nefrolitíase idiopática.

Novecentos formadores de cálculos renais idiopáticos e 900 controles não formadores de cálculos renais serão examinados para a avaliação de variantes genéticas HOGA1. Propomos usar os recursos do paciente fornecidos pelo Kidney Stone Registry e amostras de controle do Mayo Clinic BioBank na Flórida. Resumidamente, para o Registro de Pedra nos Rins, todos os casos que apresentam cálculos renais são convidados a se inscrever no Registro. Os pacientes inscritos são abordados para coleta de dados, preenchimento do questionário de fatores de risco, coleta de amostras biológicas (sangue e DNA) e acompanhamento de longo prazo. Neste momento, temos mais de 1.500 pacientes fenotipicamente bem caracterizados inscritos no registro, com aproximadamente 500 novas inscrições de pacientes a cada ano. Para esses estudos, utilizaremos apenas amostras e históricos de pacientes de formadores de cálculos de oxalato de cálcio idiopáticos e controles. O PI deste aplicativo supervisiona a execução deste registro. Os controles serão selecionados de pacientes que consentiram amostras de DNA genômico para o Mayo Clinic Biobank (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Esses controles são definidos como pacientes com histórico pessoal negativo de urolitíase sintomática e sem histórico familiar de formação de cálculos renais. O Dr. Parker supervisiona o funcionamento do Mayo Clinic BioBank na Flórida. Os registros e as informações do paciente estarão disponíveis apenas para o PI, co-investigador e bioestatístico nomeado nesta proposta. Análise Fenotípica: Os dados do fenótipo serão extraídos dos prontuários médicos do paciente. Todos os pacientes fornecem consentimento informado para testes de DNA e revisão de registros de acordo com os protocolos de pesquisa aprovados pelo Conselho de Revisão Institucional da Mayo Clinic. Coleta de Dados de Fatores de Risco: Um questionário autoaplicável é fornecido a cada paciente em sua visita inicial pelo profissional, e é fornecido no Apêndice. Os pacientes que consentiram em ser inscritos no Registro de Pedra nos Rins e consentiram em ser incluídos neste estudo serão nosso grupo de estudo de caso. O questionário solicita que os pacientes forneçam informações relativas à história familiar, estilo de vida e fatores de risco ambientais para a formação de cálculos renais. Todos os questionários são revisados ​​pelo coordenador do estudo quanto à integridade e precisão das respostas.