Pilotstudie om de bijdrage van genvarianten aan idiopathische urolithiasis te evalueren

Nefrolithiasis komt voor bij ongeveer 1 op de 10 personen in de Verenigde Staten, waarbij de prevalentie de afgelopen drie decennia is toegenomen (ref: Worcester E, Coe F. Nephrolithiasis. Prim Care Clin Office Praktijk 35 (2008) 369-391). Herhaling komt vaak voor - komt voor bij meer dan 50% van deze patiënten, van wie velen een chirurgische ingreep nodig hebben. Er wordt naar schatting 5 tot 6 miljard dollar per jaar uitgegeven aan de behandeling van nierstenen. Symptomen van nierstenen zijn flankpijn, bloed in de urine en misselijkheid en braken. Naast acute aanvallen die gepaard gaan met aanzienlijke morbiditeit en kosten, hebben recente rapporten een verband aangetoond tussen de vorming van nierstenen en een verhoogd risico op de ontwikkeling van hypertensie, chronische nierziekte, nierziekte in het eindstadium en hartinfarct. Daarom heeft nefrolithiase niet alleen gevolgen voor de sociaal-economische situatie, maar heeft het ook bredere gevolgen voor de volksgezondheid. Genetische en omgevingsrisicofactoren zijn beide in verband gebracht met nefrolithiasis, waarbij ongeveer 40% van de patiënten met nierstenen ten minste één familielid heeft dat ook een steenvormer is. Genetische varianten die de oorzaak zijn van monogene vormen van nefrolithiasis zijn goed gedefinieerd. De frequentie van deze monogene mutaties en hun aanwezigheid als predisponerende ziektefactoren wordt echter slecht begrepen binnen de idiopathische steenvormende populatie.

We hebben onlangs vastgesteld dat heterozygote mutaties van HOGA1, een gen dat geassocieerd is met het ontstaan ​​van primaire hyperoxularia Type III, ook aanwezig zijn in de idiopathische steenvormende populatie en afwezig zijn in gematchte controles. Deze bevindingen suggereren dat de aanwezigheid van deze mutaties een aanwijzing kan zijn voor een verhoogd risico op niersteenvorming bij deze patiënten. Wij stellen daarom voor om; Doel 1: Valideer en breid onze eerdere studies uit om te definiëren dat genetische variaties van HOGA1 een predisponerende factor zijn voor idiopathische calciumoxalaatsteenvorming, en Doel 2: Mutatieanalyse van genen die betrokken zijn bij de vorming van nierstenen voor het bepalen van de genetica van risico. Deze klinische studies zullen de frequentie identificeren van bekende genetische varianten geassocieerd met monogene vormen van nefrolithiasis binnen idiopathische steenvormende populaties en hun aanwezigheid associëren met een verhoogd risico. Patiënt genomisch DNA, bloed, klinische gegevens en risicogegevens zijn verkrijgbaar bij de Mayo Clinic Florida Kidney Stone Registry. Genomisch DNA en RNA zullen worden beoordeeld op mutaties binnen HOGA1 en hun betekenis als predisponerende factoren voor ziekte, geëvalueerd door middel van statistische analyse en vergeleken met omgevingsfactoren voor risico. Er zullen ook evaluaties worden uitgevoerd in monsters van controlepatiënten, waarbij wordt vastgesteld dat deze mutaties specifiek zijn voor het risico op idiopathische niersteenvorming. Bovendien zullen genetische varianten binnen AGXT, GRHPR, HOGA1, CLCN5, OCRL1, SLC3A1, SLC7A9 en APRT worden geanalyseerd op frequentie bij patiënten met idiopathische nefrolithiase en controlepatiëntenpopulaties om hun rol als voorspellende genetische markers voor idiopathische ziekterisico's te bepalen.

Deze voorgestelde studie heeft het potentieel om genetische varianten te identificeren die predisponerende factoren zijn voor idiopathische niersteenvorming en voorspellend zijn voor het ziekterisico. Deze onderzoeken zijn relevant voor gepersonaliseerde behandelingsregimes voor ziekteinterventie en gerichte preventie van herhaling. Bovendien kan de opgedane kennis met betrekking tot genetische varianten bij idiopathische steenvormers leiden tot de ontwikkeling van genetische tests voor de vroege diagnose van patiënten met een hoger risico op idiopathische nefrolithiasis.

Negenhonderd idiopathische niersteenvormers en 900 niet-niersteenvormende controles zullen worden onderzocht voor de evaluatie van HOGA1 genetische varianten. We stellen voor om gebruik te maken van de patiëntenhulpmiddelen van de Kidney Stone Registry en controlemonsters van de Mayo Clinic BioBank in Florida. In het kort, voor de Niersteenregistratie worden alle gevallen met nierstenen uitgenodigd om zich in te schrijven in de Registratie. Ingeschreven patiënten worden benaderd voor data-abstractie, invullen van vragenlijsten over risicofactoren, biospecimenverzameling (bloed en DNA) en langdurige follow-up. Op dit moment hebben we meer dan 1500 fenotypisch goed gekarakteriseerde patiënten ingeschreven in het register met ongeveer 500 nieuwe patiëntenregistraties per jaar. Voor deze onderzoeken gebruiken we alleen monsters en patiëntgeschiedenissen van idiopathische calciumoxalaatsteenvormers en controles. De PI van deze applicatie houdt toezicht op de werking van dit register. Controles zullen worden geselecteerd uit patiënten die hebben ingestemd met genomische DNA-monsters voor de Mayo Clinic Biobank (http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/biobank/). Deze controles worden gedefinieerd als patiënten met een negatieve persoonlijke voorgeschiedenis van symptomatische urolithiasis en geen familiegeschiedenis van niersteenvorming. Dr. Parker houdt toezicht op de werking van de Mayo Clinic BioBank in Florida. Patiëntendossiers en -informatie zullen alleen beschikbaar zijn voor de PI, mede-onderzoeker en biostatisticus die in dit voorstel worden genoemd. Fenotypische analyse: fenotypegegevens worden uit de medische dossiers van de patiënt gehaald. Alle patiënten geven geïnformeerde toestemming voor DNA-testen en dossierbeoordeling volgens onderzoeksprotocollen die zijn goedgekeurd door de Mayo Clinic Institutional Review Board. Gegevensverzameling over risicofactoren: Elke patiënt krijgt bij het eerste bezoek van de behandelaar een vragenlijst die hij zelf moet invullen. Deze vragenlijst vindt u in de bijlage. De patiënten die ermee hebben ingestemd om te worden ingeschreven in het Niersteenregister en die hebben ingestemd met deelname aan deze studie, vormen onze casestudygroep. De vragenlijst vraagt ​​patiënten informatie te verstrekken over familiegeschiedenis, levensstijl en omgevingsrisicofactoren voor niersteenvorming. Alle vragenlijsten worden beoordeeld door de studiecoördinator op volledigheid en nauwkeurigheid van de antwoorden.