切除不能なステージ III またはステージ IV 黒色腫の治療歴のある被験者におけるレンバチニブの非盲検、2 コホート、多施設共同研究
2019年10月23日 更新者：Eisai Inc.
切除不能なステージ III またはステージ IV 黒色腫の治療歴のある被験者を対象とした E7080 (レンバチニブ) の非盲検、2 コホート、多施設共同第 2 相試験
この研究の目的は、米国癌合同委員会（AJCC）切除不能なステージIIIまたはステージIVの黒色腫の治療歴のある参加者におけるレンバチニブの客観的奏効率と疾患の進行を評価することです。
調査の概要
詳細な説明
これは、AJCC切除不能なステージIIIまたはステージIVの黒色腫および疾患の進行を有する以前に治療を受けた参加者におけるレンバチニブのORRを評価する、第2相、多施設共同、非盲検、2コホート、2段階試験であった。
コホート 1 には、切除不能なステージ III またはステージ IV の黒色腫に対して、過去に最大 2 回の全身抗がん剤レジメン（抗 VEGF を除く）を行った後に疾患進行を伴う V600E BRAF 変異を持たない参加者が登録されており、コホート 1 または V600E BRAF 陰性と呼ばれます。
他のあまり一般的ではない BRAF 活性化変異は、参加者が BRAF 標的療法を受けていない限り許可されました。
コホート 2 には、BRAF V600E 標的療法後に疾患が進行する活性化 BRAF 変異 (主に V600E 変異) を有する参加者が登録されており、コホート 2 または V600E BRAF 陽性と呼ばれます。
適格な参加者は、RECIST 1.1 に従って測定可能な疾患を患っていました。
研究の種類
介入
入学 (実際)
182
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ
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Arizona
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Tucson、Arizona、アメリカ
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California
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Los Angeles、California、アメリカ
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San Francisco、California、アメリカ
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ
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Boulder、Colorado、アメリカ
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Colorado Springs、Colorado、アメリカ
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Denver、Colorado、アメリカ
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Lakewood、Colorado、アメリカ
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Littleton、Colorado、アメリカ
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Lone Tree、Colorado、アメリカ
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Longmont、Colorado、アメリカ
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Parker、Colorado、アメリカ
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Thornton、Colorado、アメリカ
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Florida
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Bonita Springs、Florida、アメリカ
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Bradenton、Florida、アメリカ
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Cape Coral、Florida、アメリカ
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Clearwater、Florida、アメリカ
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Englewood、Florida、アメリカ
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Fort Myers、Florida、アメリカ
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Gainesville、Florida、アメリカ
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Naples、Florida、アメリカ
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North Port、Florida、アメリカ
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Orlando、Florida、アメリカ
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Palm Harbor、Florida、アメリカ
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Port Charlotte、Florida、アメリカ
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Sarasota、Florida、アメリカ
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Sebring、Florida、アメリカ
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Tampa、Florida、アメリカ
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Venice、Florida、アメリカ
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Kentucky
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Louisville、Kentucky、アメリカ
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ
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Michigan
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Detroit、Michigan、アメリカ
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Minnesota
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Burnsville、Minnesota、アメリカ
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Coon Rapids、Minnesota、アメリカ
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Edina、Minnesota、アメリカ
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Fridley、Minnesota、アメリカ
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Maplewood、Minnesota、アメリカ
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Minneapolis、Minnesota、アメリカ
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Saint Paul、Minnesota、アメリカ
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Woodbury、Minnesota、アメリカ
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Mississippi
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Southaven、Mississippi、アメリカ
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ
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Nevada
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Henderson、Nevada、アメリカ
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Las Vegas、Nevada、アメリカ
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New Hampshire
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Lebanon、New Hampshire、アメリカ
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New Jersey
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Morristown、New Jersey、アメリカ
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New York
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New York、New York、アメリカ
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ
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Cleveland、Ohio、アメリカ
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Columbus、Ohio、アメリカ
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Oregon
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Eugene、Oregon、アメリカ
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Portland、Oregon、アメリカ
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Springfield、Oregon、アメリカ
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Tualatin、Oregon、アメリカ
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Pennsylvania
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Bethlehem、Pennsylvania、アメリカ
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ
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Tennessee
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Bartlett、Tennessee、アメリカ
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Franklin、Tennessee、アメリカ
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Gallatin、Tennessee、アメリカ
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Germantown、Tennessee、アメリカ
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Hermitage、Tennessee、アメリカ
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Lebanon、Tennessee、アメリカ
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Memphis、Tennessee、アメリカ
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Murfreesboro、Tennessee、アメリカ
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Nashville、Tennessee、アメリカ
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Smyrna、Tennessee、アメリカ
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Texas
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Bedford、Texas、アメリカ
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Dallas、Texas、アメリカ
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Grapevine、Texas、アメリカ
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Houston、Texas、アメリカ
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Virginia
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Arlington、Virginia、アメリカ
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Fairfax、Virginia、アメリカ
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Gainesville、Virginia、アメリカ
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Leesburg、Virginia、アメリカ
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Winchester、Virginia、アメリカ
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Woodbridge、Virginia、アメリカ
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Washington
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Vancouver、Washington、アメリカ
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、アメリカ
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Glasgow、イギリス
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London、イギリス
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Nottingham、イギリス
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Surrey、イギリス
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Adelaide、オーストラリア
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Malvern、オーストラリア
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Newcastle、オーストラリア
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North Sydney、オーストラリア
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Perth、オーストラリア
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Westmead、オーストラリア
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Essen、ドイツ
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Hannover、ドイツ
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Heidelberg、ドイツ
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Kiel、ドイツ
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Mainz、ドイツ
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Tubingen、ドイツ
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～99年 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 組織学的に黒色腫の診断が確認された。
- 切除不能なステージ III またはステージ IV の黒色腫。
- 以前のレジメンに関するRECIST 1.1に従った疾患進行の証拠。
- 脳転移のある参加者は、完全な外科的切除を受け、術後1か月以上経過し、X線写真で脳内疾患再発の証拠がない場合、または定位放射線手術（ガンマナイフ手術）を受け、術後1か月以上経過している場合に適格となります。処置が行われ、脳内の病気の進行を示すレントゲン写真の証拠がない。無症候性であり、治療開始の少なくとも30日前にコルチコステロイド治療を中止した。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1。
- 血圧が適切に管理されている。
- 研究計画書に定義されている適切な腎機能、骨髄機能、血液凝固機能、および肝機能。
除外基準:
- 眼内起源の黒色腫。
- 軟髄膜転移または脳転移のある参加者は、脳転移のある参加者を除き、完全な外科的切除を受け、術後1か月以上経過し、X線写真で脳内の疾患再発の証拠がない場合、または定位放射線手術（ガンマナイフ処置）を受けた場合に対象となります。 ) 処置後 1 か月以上経過しており、X 線検査で脳の疾患進行の証拠がない。無症候性であり、治療開始の少なくとも30日前にコルチコステロイド治療を中止した。
- -切除不能なステージIIIまたはステージIVの疾患（BRAF V600E変異陰性の場合）に対する免疫療法を含む、以前に2つ以上の全身抗がんレジメン治療を受けたことがある、またはBRAF V600E標的療法で以前に治療されていない、または過去に2つ以上の全身抗がんレジメン治療を受けたことがある。 BRAF-V600E 標的療法に加えて免疫療法（BRAF V600E 変異陽性の場合）。
- 重大な心血管障害。
- 抗凝固療法を必要とする出血障害または血栓性障害。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- QTc間隔が480ミリ秒を超えて延長。
- 24 時間尿タンパクが 1 g 以上。
- -治験薬の初回投与前3週間以内に活動性喀血がある。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：コホート 1 (V600E BRAF 陰性)
コホート 1 (V600E BRAF 陰性) には、切除不能なステージ III またはステージ IV の黒色腫に対して、過去に最大 2 回の全身抗がん剤レジメン (抗 VEGF を除く) 後に疾患進行を伴う V600E BRAF 変異を持たない参加者が登録されました。
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参加者は、疾患の進行、許容できない毒性の発現、または同意の撤回まで、レンバチニブ 24 mg を 1 日 1 回、28 日サイクルで継続的に経口投与されました。
他の名前：
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実験的：コホート 2 (V600E BRAF 陽性)
コホート 2 (V600E BRAF 陽性) には、BRAF V600E 標的療法後に疾患が進行する活性化 BRAF 変異 (主に V600E 変異) を有する参加者が登録されました。
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参加者は、疾患の進行、許容できない毒性の発現、または同意の撤回まで、レンバチニブ 24 mg を 1 日 1 回、28 日サイクルで継続的に経口投与されました。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的応答率 (ORR)
時間枠：治療開始日から、すべての参加者が少なくとも6サイクル（28日サイクル）を完了するか、サイクル6（最長24週間）の終了前に治療を中止するまで
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ORR (ORR = CR + PR) は、固形腫瘍における奏効評価基準 (RECIST) に基づいて、完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) のうち最良の全奏効 (BOR) を示した各コホートの参加者の割合として定義されました。 ) 磁気共鳴画像法/コンピューター断層撮影 (MRI/CT) スキャンおよび独立放射線検査 (IRR) によって評価された標的病変用の v1.1。
CR の BOR は、少なくとも 4 週間後の CR 評価による確認を必要としました。
PR の BOR は、少なくとも 4 週間後の CR または PR の評価による確認を必要としました。
CRは、すべての標的病変の消失として定義されました。
病理学的リンパ節 (標的または非標的) では、短軸が (<) 10 mm 未満に縮小する必要がありました。
PRは、ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも30パーセント(%)減少することとして定義された。
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治療開始日から、すべての参加者が少なくとも6サイクル（28日サイクル）を完了するか、サイクル6（最長24週間）の終了前に治療を中止するまで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：治療開始日から、何らかの原因による疾患の進行または死亡の記録（いずれか最初に発生した方）まで、またはデータカットオフ（コホート 1; 2012 年 1 月 15 日およびコホート 2; 2013 年 4 月 15 日）まで、最長約 2 年 8 か月
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PFSは、RECIST v1.1に基づいてIRRおよび治験責任医師によって決定された、治験薬の最初の投与日から、疾患進行の最初の記録日または何らかの原因による死亡日（いずれか最初に発生した日）までの時間として測定されました。
RECIST v1.1 による疾患の進行は、治療開始または 1 の出現以降に記録された標的病変の直径の合計 (研究上の最小合計を参照として採用) の少なくとも 20% の相対増加および 5 mm の絶対増加として定義されました。またはそれ以上の新たな病変。
PFS は、Kaplan-Meier (1958) の製品限界推定値を使用して分析されました。
適切な数のリスクのある参加者が以下の表の推定値を保証する場合、データは両側 95% 信頼区間 (CI) で表示されました。
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治療開始日から、何らかの原因による疾患の進行または死亡の記録（いずれか最初に発生した方）まで、またはデータカットオフ（コホート 1; 2012 年 1 月 15 日およびコホート 2; 2013 年 4 月 15 日）まで、最長約 2 年 8 か月
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全体的な生存 (OS)
時間枠：治療開始日から何らかの原因による死亡日まで、またはデータカットオフ（コホート 1; 2012 年 1 月 15 日およびコホート 2; 2013 年 4 月 15 日）まで、最長約 2 年 8 か月
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OSは、治験薬の最初の投与日から何らかの原因による死亡日までの月単位の期間として定義され、各コホートのデータカットオフ日に基づいていました。
OS は、Kaplan-Meier (1958) の製品限界推定値を使用して分析されました。
適切な数のリスクのある参加者が以下の表の推定値を保証する場合、データは両側 95% CI で表示されました。
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治療開始日から何らかの原因による死亡日まで、またはデータカットオフ（コホート 1; 2012 年 1 月 15 日およびコホート 2; 2013 年 4 月 15 日）まで、最長約 2 年 8 か月
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疾病制御率 (DCR)
時間枠：治療開始日から、何らかの原因による疾患の進行または死亡の記録（いずれか最初に発生した方）まで、またはデータカットオフ（コホート 1; 2012 年 1 月 15 日およびコホート 2; 2013 年 4 月 15 日）まで、最長約 2 年 8 か月
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DCR (DCR = CR + PR + SD) は、MRI/CT および IRR によって評価された標的病変に対する RECIST v1.1 に基づいて、CR または PR の BOR または安定した疾患 (SD) を示した参加者の割合として定義されました。
CR はすべての標的病変の消失として定義され、病理学的リンパ節 (標的または非標的) の短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。 PR は、ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少することと定義されました。全体的な応答 (OR) = CR + PR。
SDは、PRに相当する腫瘍縮小でも疾患進行に相当する腫瘍拡大でもない、新たな病変の出現がなく、腫瘍体積が30％未満減少、または1つ以上の測定可能な病変の体積が25％未満増加したものと定義される。
SD の BOR、治験薬の最初の投与から SD が文書化される日までの時間は、IRR および治験責任医師の評価に基づいて 7 週間以上である必要がありました。
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治療開始日から、何らかの原因による疾患の進行または死亡の記録（いずれか最初に発生した方）まで、またはデータカットオフ（コホート 1; 2012 年 1 月 15 日およびコホート 2; 2013 年 4 月 15 日）まで、最長約 2 年 8 か月
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臨床利益率 (CBR)
時間枠：治療開始日から、何らかの原因による疾患の進行または死亡の記録（いずれか最初に発生した方）まで、またはデータカットオフ（コホート 1; 2012 年 1 月 15 日およびコホート 2; 2013 年 4 月 15 日）まで、最長約 2 年 8 か月
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CBR（CBR = CR + PR + 持続的 SD 率）は、標的病変の RECIST v1.1 に基づいて、CR または PR の BOR または持続的 SD（dSD、SD が 23 週間以上持続）を示した参加者の割合として定義されました。 MRI/CT、IRR、および治験責任医師の評価によって評価されます。
CR の BOR は、少なくとも 4 週間後の CR 評価による確認を必要としました。
PR の BOR は、少なくとも 4 週間後の CR または PR の評価による確認を必要としました。
CRは、すべての標的病変の消失として定義され、病理学的リンパ節（標的または非標的）の短軸が10 mm未満に縮小していなければなりませんでした。
PR は、ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少することと定義されました。 OR = CR + PR。
dSD の BOR、治験薬の最初の投与から文書化された dSD の日までの時間は、IRR と治験責任医師の評価に基づいて 23 週間以上である必要がありました。
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治療開始日から、何らかの原因による疾患の進行または死亡の記録（いずれか最初に発生した方）まで、またはデータカットオフ（コホート 1; 2012 年 1 月 15 日およびコホート 2; 2013 年 4 月 15 日）まで、最長約 2 年 8 か月
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レンバチニブの安全性と忍容性の尺度としての有害事象 (AE)/重篤な有害事象 (SAE) が発生した参加者の数
時間枠：治療開始日から最後の投与後 30 日まで、またはデータカットオフ（コホート 1; 2012 年 1 月 15 日およびコホート 2; 2013 年 4 月 15 日）まで、最長約 2 年 9 か月
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安全性は、すべての有害事象共通用語基準 (CTCAE) グレードおよび SAE を含むすべての AE を監視および記録することによって評価されました。血液学、臨床化学、尿値の定期的なモニタリング。身体検査。バイタルサイン、心電図（ECG）、およびマルチゲート収集（MUGA）スキャンまたは心エコー図の定期的な測定。
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治療開始日から最後の投与後 30 日まで、またはデータカットオフ（コホート 1; 2012 年 1 月 15 日およびコホート 2; 2013 年 4 月 15 日）まで、最長約 2 年 9 か月
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全血中の臨床バイオマーカー濃度のベースラインからの変化
時間枠：サイクル 1 15 日目 (C1 D15)、サイクル 2 1 日目 (C2 D1)、サイクル 3 1 日目 (C3 D1)、治療停止/フェーズ来院 98 (V98)
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血液サンプルは特定の時点で採取されました。
標準プロトコルを利用して、全血からデオキシリボ核酸 (DNA) が抽出され、レンバチニブの吸収、分布、代謝、排泄の特定のバイオマーカーについて分析されました。
分析されたバイオマーカーには次のものが含まれます。アンジオポエチン、上皮成長因子（EGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）、FMS様チロシンキナーゼ3リガンド（Flt3l）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロコロニー刺激因子（GM-CSF）、インターロイキン1受容体拮抗薬(IL-1RA)、インターフェロン (IFN)、マクロファージ炎症タンパク質 (MIP) 1 α、血小板由来成長因子 (PDGF)、間質細胞由来因子 (SDF) 1 α、インターロイキン (IL)、トランスフォーミング成長因子 (TGF)、腫瘍壊死因子 (TNF)、血管内皮増殖因子 (VEGF)。
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サイクル 1 15 日目 (C1 D15)、サイクル 2 1 日目 (C2 D1)、サイクル 3 1 日目 (C3 D1)、治療停止/フェーズ来院 98 (V98)
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レンバチニブの血漿中濃度の概要
時間枠：サイクル 1 1 日目 (C1D1)、サイクル 1 15 日目 (C1D15)、およびサイクル 2 1 日目 (C2D1) の投与前および投与後 2 ～ 12 時間
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血漿中のレンバチニブを定量するための血液サンプルが採取され、標準化されたプロトコルを使用して処理されました。
定量下限は0.25 ng/mLでした。
薬物動態 (PK) 分析は、非線形混合効果モデリングを使用して実施されました。
記述統計を使用して、レンバチニブ血漿濃度データを要約した。
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サイクル 1 1 日目 (C1D1)、サイクル 1 15 日目 (C1D15)、およびサイクル 2 1 日目 (C2D1) の投与前および投与後 2 ～ 12 時間
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
スポンサー
捜査官
- スタディディレクター：Eisai US Medical Services、Eisai Limited
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2010年8月1日
一次修了 (実際)
2013年4月1日
研究の完了 (実際)
2014年11月1日
試験登録日
最初に提出
2010年6月2日
QC基準を満たした最初の提出物
2010年6月3日
最初の投稿 (見積もり)
2010年6月4日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年11月13日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年10月23日
最終確認日
2016年11月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。