メラトニン骨粗鬆症予防研究 (MOPS)

背景と重要性 骨粗鬆症は、最も一般的な骨格障害の 1 つです。 今日、米国では 1,000 万人が骨粗鬆症を患っており、さらに 3,400 万人が低骨量または骨減少症を患っており、いずれ骨粗鬆症を発症するリスクが高くなります。 この問題の影響を受ける人々のうち、68% が女性です。[1] 骨粗鬆症は、骨量の低下と微細構造の破壊を特徴とし、存在する骨棘が少なく、薄くなり、構造的支持が少なくなります。 骨粗鬆症のこれらの顕著な特徴は、骨格の脆弱性の増加と骨折のリスクの増加につながります.[2]特に股関節骨折は、罹患率と死亡率の増加につながる主要な問題であることが示されています.[3] さらに、骨粗鬆症による骨折は、医療費の大部分を占めています。 1995 年には、138 億ドルの医療費が骨粗しょう症による骨折に起因していました。 高齢者の健康状態は股関節骨折後に悪化することが多いため、骨粗鬆症の治療と予防による骨折予防の取り組みは、罹患率、死亡率、および医療サービス利用の一般的な原因を減らすために重要です。

骨粗鬆症の発症に関する現在の考え方は、加齢に伴う骨代謝回転の変化が主要な要因であると考えられています。 オステオカルシン (OC) などの骨形成のマーカー、および I 型コラーゲン架橋 N-テロペプチド (NTX) などの骨吸収のマーカーを測定したある研究では、年配の女性で骨の形成と吸収の割合が高いことが示されました。 . しかし、骨吸収は骨形成よりも増加し、再吸収が骨量の主要な決定要因となります[5]。 これらの骨形成および吸収の生化学的マーカーは、治療のモニタリングにおいて重要な役割を果たしている可能性があります。 ビスフォスフォネートによる治療を開始した後に骨代謝回転マーカーを測定した臨床研究を調査した最近のレビューでは、骨代謝回転マーカーの抑制がわずか 3 か月の治療後に発生したことがデータによって示されました。 この骨代謝回転マーカーの抑制は、骨折のリスクの低下にも関連していました。 [6,7] デュアル X 線吸収測定法 (DXA) は、骨粗鬆症および骨減少症の診断のゴールド スタンダードですが、最近の報告では、DXA が骨の健康を測定するための最良の方法ではない可能性があることが示されています。 例えば、適度な骨塩密度レベルにもかかわらず、骨折は日常的に発生し、骨塩密度を大幅に増加させるものと中程度に増加させるものという2つの標準的な薬物療法のいずれかを服用している患者では、骨折のリスクの有意な減少は見られません.[6 ] したがって、骨代謝回転の生化学的マーカーは「生きている」骨細胞を測定するため、これらのマーカーを使用した骨代謝の測定以外の方法では、骨の質を臨床的に評価できない可能性があると現在考えられています[6]。 骨粗鬆症および骨減少症に関連する骨量減少および骨折リスクの増加を防ぐために、多くの治療法が使用されています。 1 つの方法には、総カルシウム摂取量が約 1500 mg/日となるように、カルシウムとビタミン D を補給することが含まれます。 カルシウムとビタミン D の補給は、骨密度をわずかに増加させる可能性がありますが、他の治療法で見られるほどではありません.[8] そのため、より効果を高めるために他の治療法と併用されることが多いです。 ビスフォスフォネートは、閉経後の女性にますます頻繁に使用されています。 これらの抗吸収剤は、骨量の減少を防ぎ、脊椎および非脊椎骨折の発生率を低下させることが示されています[9]。 カルシトニンは、脊椎骨折を減少させ、腰椎の骨ミネラル密度を増加させ、骨代謝回転を阻害することが示されています.[10]

メラトニンの補給は、更年期前後の女性の股関節骨折のリスクを低下させる別の治療法である可能性があります. メラトニンは、動物モデルおよび培養において骨を改造することができます.[11] メラトニンは、メラトニン受容体を介して働き、ヒト間葉系幹細胞から骨芽細胞を形成し[12]、げっ歯類の破骨細胞活性を阻害することが示されています.[13] メラトニンレベルは、骨マーカーの調節と相関しており、夜間のメラトニンレベルの低下は、骨マーカー代謝の増加および骨粗鬆症と相関しています.[14] 外因性メラトニンの追加は、骨マーカーの代謝を抑制します。 [15] 私の研究室での研究では、メラトニンを培養で増殖させたヒト骨幹細胞に適用すると、アルカリホスファターゼ活性が 50% 増加し、カルシウム沈着が 10 倍増加することが明らかになりました.[16]

仮説と具体的な目的 メラトニンは、閉経周辺期の女性においてプラセボと比較して、骨の健康、更年期の生活の質、および睡眠を改善するという仮説を立てています.

1. メラトニン対プラセボの無作為化試験に登録する意思のある更年期前後の女性を募集する可能性を評価する
2. 骨の健康、生活の質、睡眠障害のマーカーに対するメラトニンとプラセボの効果を評価します。

主要エンドポイント: 主要な結果変数は、骨代謝回転マーカーの状態、血中のメラトニン レベル、およびアキレス法で測定した骨密度です。

二次エンドポイント:

1. 閉経期の生活の質の検証済み尺度である MenQOL によって測定される生活の質
2. ピッツバーグ睡眠アンケートで測定された睡眠

研究計画 この研究は、多嚢胞性卵巣や甲状腺機能低下症などの他の既知の原因によるものではない月経不順を新たに発症した、閉経周辺期で 45 歳以上の 20 人の被験者の縦断的なコホート試験です。 閉経周辺期は、月経不順の開始から閉経までの時間として定義されます。閉経周辺期を診断する臨床検査はありません。 したがって、研究者には、年齢によると、閉経周辺期（45歳以上）である可能性が高く、閉経周辺期の症状（月経不順）がある女性が含まれます。 20 人の被験者のコホートが募集されると、研究者はコンピューターで生成されたブロックされた無作為化スキームを使用してボランティアを無作為化します。 5 人の研究対象はプラセボを受け取り、15 人の研究対象はメラトニン 3 mg を受け取ります)。 研究に登録された女性は、毎日のメラトニンの夜間の急増と一致するように、6か月間毎日就寝時に経口で治療を受けるように求められます. この用量のメラトニンが選択されたのは、3 mg のメラトニンが、人々の概日リズムの位相シフトを誘発するために一般的に使用されているためです.[17] これが副次評価項目の 1 つであることを考えると、この用量は適切です。 メラトニンの骨への影響に関しては、女性の骨形成に対するメラトニンの有効性については何も知られていません. したがって、メラトニンの投与量は、骨形成にプラスの効果を示した前臨床または in vitro 培養モデルを使用して報告された文献に基づいて選択されました. これらの報告は、ラットの 400 pM [15]、マウスの 5 mg メラトニン (未発表データ)、培養で増殖したヒト間葉系幹細胞に対する 50 nM の範囲のメラトニンの可変効果を示しています. [12,16] メラトニンのバイオアベイラビリティは、250 mcg のメラトニンを経口摂取した女性で 17% です。 [18] したがって、メラトニン 3 mg を経口摂取すると、夜間の外因性レベルは 2.19 mM になります。 メラトニンの最終半減期は女性で約 41 分です [18] が、骨髄にメラトニンが蓄積する [11]。 したがって、これらのデータは、3 mg の用量がこれらの研究に適していることを示唆しています。

評価と研究結果の計画 私たちの主な結果は、ベースライン時とその後 6 か月の治療後に摂取した骨代謝マーカー、OC および NTX、骨密度、メラトニンのレベルです。 骨代謝マーカーレベルの変化は、メラトニンを服用している人とプラセボを服用している人との間で比較されます. OCおよびNTXのベースラインレベルが計算されます。 この研究では、研究者は年齢や体重など、人口統計学的特徴の記述的分析を行うために、データを視覚的に検査します。 ダイアリーで決定された治療、食事、ライフスタイルの順守など、骨代謝マーカーが大幅に改善された個人の特徴を調査します。 また、現在または過去の喫煙、アルコールやカフェインの摂取などの特徴も記録します。これらのリスク要因を持つ個人は、骨代謝マーカーの改善が少ない可能性があるためです。 主な分析として扱う意図を使用します。 被験者を注意深くフォローアップし、研究期間中一貫して被験者と連絡を取り合い、被験者の不都合に対して報酬を与えることで、データの欠落を最小限に抑えようとします。 被験者が研究から脱落した場合でも、研究者はフォローアップ研究を取得しようとします。

期待される結果.メラトニンを服用している閉経期の女性は、プラセボを服用している女性と比較して、骨密度の増加、OCの増加、およびNTXレベルの低下によって明らかにされるように、全体的な骨の健康状態の改善を示すと予想されます. また、メラトニンを服用している人は、プラセボコントロールと比較して、更年期症状をよりよくコントロールし、生活の質が向上し、睡眠障害が少なくなると期待しています. この研究に参加することの潜在的な利点には、骨代謝回転の減少、骨折のリスクの軽減、睡眠の改善の可能性が含まれます。 これらの研究からのデータは、骨粗鬆症の予防のためのメラトニンの新規かつ代替的な使用法を提供し、更年期障害に関連する疾患を管理するためのより多くの選択肢を女性に提供する可能性があります.