Studie prevence melatoninové osteoporózy (MOPS)

POZADÍ A VÝZNAM Osteoporóza je jednou z nejčastějších kosterních poruch. V současnosti má ve Spojených státech 10 milionů jedinců osteoporózu a 34 milionů dalších má nízkou kostní hmotu nebo osteopenii, což je vystavuje zvýšenému riziku, že se jednoho dne u nich rozvine osteoporóza. Z lidí postižených tímto problémem tvoří 68 % ženy.[1] Osteoporóza se vyznačuje nízkou kostní hmotou a narušením mikroarchitektury, takže je přítomno méně tenčích kostních spikulí, což vede k menší strukturální podpoře. Tyto charakteristické rysy osteoporózy vedou ke zvýšené křehkosti kostry a zvýšenému riziku zlomenin.[2] Konkrétně se ukázalo, že zlomenina kyčle je hlavním problémem vedoucím ke zvýšené nemocnosti a úmrtnosti.[3] Kromě toho jsou osteoporotické zlomeniny zodpovědné za velkou část výdajů na zdravotní péči. V roce 1995 bylo 13,8 miliardy dolarů ve výdajích na zdravotní péči připsáno osteoporotickým zlomeninám.[4] Vzhledem k tomu, že zdraví starších dospělých se po zlomenině kyčle často zhoršuje, je snaha o prevenci zlomeniny léčbou a prevencí osteoporózy rozhodující pro snížení této běžné příčiny nemocnosti, úmrtnosti a využívání zdravotních služeb.

Současné uvažování o rozvoji osteoporózy je, že hlavním faktorem jsou změny kostního obratu, ke kterým dochází se stárnutím. Jedna studie, která měřila markery tvorby kosti, jako je osteokalcin (OC), a markery kostní resorpce, jako je kolagen typu I zesítěný N-telopeptid (NTX), ukázala, že rychlost tvorby a resorpce kosti je u starších žen vysoká. . Resorpce kosti se však zvyšuje více než tvorba kosti, což vede k tomu, že hlavní determinantou kostní hmoty je resorpce.[5] Tyto biochemické markery tvorby a resorpce kosti mohou hrát důležitou roli při monitorování terapie. V nedávném přehledu, který zkoumal klinické studie, ve kterých byly měřeny markery kostního obratu po zahájení léčby bisfosfonáty, data ukázala, že k supresi markerů kostního obratu došlo již po třech měsících terapie.[6,7] Toto potlačení markerů kostního obratu bylo také spojeno se snížením rizika zlomenin.[6,7] Ačkoli je duální rentgenová absorpciometrie (DXA) zlatým standardem pro diagnostiku osteoporózy a osteopenie, nedávné zprávy ukazují, že DXA nemusí být nejlepší metodou pro měření zdraví kostí. Kupříkladu zlomeniny kostí se běžně objevují navzdory mírným hladinám kostní minerální denzity a k žádnému významnému snížení rizika zlomenin nedochází u pacientů užívajících jeden ze dvou standardních léků, jeden, který významně zvyšuje hustotu kostních minerálů, a druhý, který ji mírně zvyšuje.[6] ] V současnosti se tedy soudí, že kvalitu kostí nelze klinicky hodnotit jinými měřeními než stanovením kostního metabolismu pomocí biochemických markerů kostního obratu, protože tyto markery měří „živé“ kostní buňky.[6] K prevenci úbytku kostní hmoty a zvýšeného rizika zlomenin spojených s osteoporózou a osteopenií se používá mnoho způsobů léčby. Jedna metoda zahrnuje použití suplementace vápníkem a vitaminem D tak, že celkový příjem vápníku je přibližně 1500 mg/den. Suplementace vápníkem a vitaminem D může v malé míře zvýšit hustotu kostních minerálů, ale zdaleka ne do stejné míry, jako je tomu u jiných léčebných modalit.[8] Proto se často kombinuje s jinou léčebnou metodou pro lepší účinnost. Bisfosfonáty se stále častěji používají u žen po menopauze. Bylo prokázáno, že tato antiresorpční činidla zabraňují úbytku kostní hmoty a snižují výskyt vertebrálních a nevertebrálních zlomenin.[9] Bylo prokázáno, že kalcitonin snižuje vertebrální zlomeniny, zvyšuje hustotu kostních minerálů v bederní páteři a inhibuje kostní obrat.[10]

Suplementace melatoninu může být další léčebnou modalitou, která snižuje riziko fraktury kyčle u perimenopauzálních žen. Melatonin může remodelovat kost na zvířecích modelech a v kultuře.[11] Melatonin působí prostřednictvím melatoninových receptorů a tvoří osteoblasty z lidských mezenchymálních kmenových buněk[12] a bylo prokázáno, že inhibuje aktivitu osteoklastů u hlodavců.[13] Hladiny melatoninu byly korelovány s modulujícími kostními markery, přičemž nízké noční hladiny melatoninu korelují se zvýšením metabolismu kostních markerů a osteoporózou.[14] Přídavek exogenního melatoninu potlačuje metabolismus kostních markerů.[15] Práce z mé laboratoře odhalují, že aplikace melatoninu do lidských kostních kmenových buněk pěstovaných v kultuře zvyšuje aktivitu alkalické fosfatázy o 50 % a ukládání vápníku 10krát.[16]

HYPOTÉZA A SPECIFICKÉ CÍLE Předpokládáme, že melatonin zlepší zdraví kostí, kvalitu života v menopauze a spánek ve srovnání s placebem u perimenopauzálních žen.

1. Posoudit proveditelnost náboru perimenopauzálních žen, které chtějí být zařazeny do randomizované studie melatoninu versus placebo
2. Posuďte účinky melatoninu oproti placebu na markery zdraví kostí, kvalitu života a poruchy spánku.

PRIMÁRNÍ CÍLOVÉ BODY: Primárními výslednými proměnnými jsou stav markerů kostního obratu a hladiny melatoninu měřené v krvi a hustotě kostí měřené Achillovou metodou.

SEKUNDÁRNÍ KONCOVÉ BODY:

1. Kvalita života měřená pomocí MenQOL, ověřené stupnice kvality života v menopauze
2. Spánek, měřený dotazníkem Pittsburgh Sleep Questionnaire

VÝZKUMNÝ PLÁN Tato studie je longitudinální, kohortová studie 20 subjektů, které jsou v perimenopauze a ve věku 45 let nebo více, u kterých se objevil nový nástup nepravidelné menstruace, která není způsobena jinými známými příčinami, jako jsou polycystické vaječníky nebo hypotyreóza. Perimenopauza je definována jako doba mezi začátkem menstruační nepravidelnosti a menopauzou; neexistuje žádný laboratorní test, který by diagnostikoval perimenopauzu. Vyšetřovatelé tedy budou zahrnovat ženy, které podle svého věku budou pravděpodobně v perimenopauze (45 let nebo více) a které mají příznaky perimenopauzy (nepravidelná menstruace). Jakmile je rekrutována kohorta 20 subjektů, výzkumníci randomizují dobrovolníky pomocí počítačem generovaného blokovaného randomizačního schématu. Pět subjektů studie dostane placebo a 15 subjektů studie dostane melatonin, 3 mg). Ženy zařazené do studie budou požádány, aby užívaly své léčby ústy před spaním každý den po dobu 6 měsíců, aby se shodovaly s nočním nárůstem melatoninu každý den. Tato dávka melatoninu byla vybrána, protože 3 mg melatoninu se běžně používají k vyvolání fázových posunů v cirkadiánních rytmech u lidí.[17] Vzhledem k tomu, že se jedná o jeden z našich sekundárních koncových bodů, je tato dávka vhodná. Pokud jde o účinky melatoninu na kosti, není nic známo o jeho účinnosti na tvorbu kostí u žen. Proto byla dávka melatoninu zvolena na základě publikované literatury s použitím preklinických nebo in vitro kultivačních modelů, které vykazovaly pozitivní účinky na tvorbu kosti. Tyto zprávy ukazují různé účinky melatoninu v rozmezí od 400 pM u potkanů ​​[15] přes 5 mg melatoninu u myší (nepublikovaná data) až po 50 nM na lidské mezenchymální kmenové buňky pěstované v kultuře.[12,16] Biologická dostupnost melatoninu je 17 % u žen užívajících 250 mcg melatoninu po.[18] Takže dávka 3 mg melatoninu podaná ústy by vedla k noční exogenní hladině 2,19 mM. Terminální poločas melatoninu je u žen asi 41 minut [18], nicméně dochází k akumulaci melatoninu v kostní dřeni [11]. Tyto údaje proto naznačují, že naše dávka 3 mg je pro tyto studie vhodná.

PLÁNY PRO HODNOCENÍ A VÝSLEDKY STUDIE Naším primárním výstupem budou hladiny markerů kostního obratu, OC a NTX, kostní denzita a melatonin odebrané na začátku a poté po 6 měsících léčby. Změna hladin markerů kostního obratu bude porovnána mezi těmi, kteří užívají melatonin a těmi, kteří užívají placebo. Budou vypočteny základní hladiny OC a NTX. Pro tuto studii budou vyšetřovatelé také vizuálně kontrolovat data, aby mohli provést deskriptivní analýzy demografických charakteristik naší populace, jako je věk a hmotnost. Prozkoumáme charakteristiky všech jedinců, u kterých došlo k výraznému zlepšení markerů kostního obratu, jako je dodržování léčby, diety a životního stylu, jak je stanoveno v deníku. Zaznamenáme také charakteristiky, jako je současné nebo minulé kouření cigaret a konzumace alkoholu a kofeinu, protože jedinci s těmito rizikovými faktory mohou vykazovat menší zlepšení markerů kostního obratu. Jako primární analýzu použijeme záměr. Budeme se snažit minimalizovat chybějící data pečlivým sledováním subjektů, udržovat s nimi konzistentní kontakt po celou dobu studie a odměňovat je za jejich nepohodlí. Pokud subjekt vypadne ze studie, vyšetřovatelé se přesto pokusí získat jejich následné studie.

Očekávané výsledky. Očekáváme, že ženy v perimenopauze užívající melatonin vykáží zlepšení celkového zdraví kostí, což se projeví zvýšením hustoty kostí, zvýšením OC a snížením hladin NTX ve srovnání s ženami užívajícími placebo. Očekáváme také, že ti, kteří užívají melatonin, budou mít lepší kontrolu nad symptomy menopauzy, lepší kvalitu života a méně poruch spánku ve srovnání s kontrolami s placebem. Mezi potenciální výhody účasti v této studii patří možnost snížení kostního obratu a snížení rizika zlomenin, stejně jako zlepšení spánku bez ohledu na to, což je stav, který je u této populace žen velmi postižen. Údaje z těchto studií mohou poskytnout nová a alternativní použití melatoninu pro prevenci osteoporózy a poskytnout ženám více možností, jak zvládat nemoci spojené s menopauzou.