Melatonin-Osteoporose-Präventionsstudie (MOPS)

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG Osteoporose ist eine der häufigsten Skeletterkrankungen. Heute leiden in den Vereinigten Staaten 10 Millionen Menschen an Osteoporose und weitere 34 Millionen an niedriger Knochenmasse oder Osteopenie, wodurch sie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, eines Tages an Osteoporose zu erkranken. 68 % der von diesem Problem betroffenen Personen sind Frauen.[1] Osteoporose ist durch geringe Knochenmasse und mikroarchitektonische Störungen gekennzeichnet, so dass weniger, dünnere Knochennadeln vorhanden sind, was zu weniger struktureller Unterstützung führt. Diese charakteristischen Merkmale der Osteoporose führen zu einer erhöhten Skelettzerbrechlichkeit und einem erhöhten Frakturrisiko.[2] Insbesondere Hüftfrakturen haben sich als ein großes Problem erwiesen, das zu erhöhter Morbidität und Mortalität führt.[3] Darüber hinaus sind osteoporotische Frakturen für einen großen Teil der Gesundheitsausgaben verantwortlich. 1995 wurden 13,8 Milliarden US-Dollar an Gesundheitsausgaben auf osteoporosebedingte Frakturen zurückgeführt.[4] Da sich die Gesundheit älterer Erwachsener nach einer Hüftfraktur oft verschlechtert, sind Bemühungen zur Vorbeugung von Frakturen durch Behandlung und Vorbeugung von Osteoporose entscheidend, um diese häufige Ursache für Morbidität, Mortalität und die Inanspruchnahme von Gesundheitsdiensten zu reduzieren.

Die gegenwärtige Meinung zur Entstehung von Osteoporose ist, dass die Veränderungen des Knochenumsatzes, die mit dem Alter eintreten, eine wichtige Rolle spielen. Eine Studie, in der Marker der Knochenbildung wie Osteocalcin (OC) und Marker der Knochenresorption wie Typ-I-Kollagen-vernetztes N-Telopeptid (NTX) gemessen wurden, zeigte, dass die Raten der Knochenbildung und -resorption bei älteren Frauen hoch sind . Die Knochenresorption nimmt jedoch stärker zu als die Knochenbildung, was dazu führt, dass die Resorption die Hauptdeterminante der Knochenmasse ist.[5] Diese biochemischen Marker der Knochenbildung und -resorption können eine wichtige Rolle bei der Überwachung der Therapie spielen. In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit, in der klinische Studien untersucht wurden, in denen Knochenumsatzmarker nach Beginn der Behandlung mit einem Bisphosphonat gemessen wurden, zeigten die Daten, dass die Unterdrückung von Knochenumsatzmarkern bereits nach drei Monaten Therapie auftrat.[6,7] Diese Unterdrückung der Knochenumsatzmarker war auch mit einer Verringerung des Frakturrisikos verbunden.[6,7] Obwohl die duale Röntgen-Absorptiometrie (DXA) der Goldstandard für die Diagnose von Osteoporose und Osteopenie ist, zeigen neuere Berichte, dass DXA möglicherweise nicht die beste Methode zur Messung der Knochengesundheit ist. Beispielsweise kommt es trotz mäßiger Knochenmineraldichte routinemäßig zu Knochenbrüchen, und es tritt keine signifikante Verringerung des Frakturrisikos bei Patienten auf, die eines der beiden Standardmedikamente einnehmen, eines, das die Knochenmineraldichte signifikant erhöht, und das andere, das sie moderat erhöht.[6 ] Daher wird derzeit angenommen, dass die Knochenqualität nicht durch andere Maßnahmen als die Bestimmung des Knochenstoffwechsels mit biochemischen Markern des Knochenumsatzes klinisch beurteilt werden kann, da diese Marker "lebende" Knochenzellen messen.[6] Viele Behandlungsmodalitäten werden verwendet, um den Knochenverlust und das erhöhte Frakturrisiko im Zusammenhang mit Osteoporose und Osteopenie zu verhindern. Ein Verfahren beinhaltet die Verwendung von Calcium- und Vitamin-D-Ergänzungen, so dass die Gesamtcalciumaufnahme etwa 1500 mg/Tag beträgt. Eine Calcium- und Vitamin-D-Supplementierung kann die Knochenmineraldichte in geringem Maße erhöhen, jedoch nicht annähernd im gleichen Maße wie bei anderen Behandlungsmodalitäten.[8] Daher wird es oft mit einer anderen Behandlungsmethode kombiniert, um eine bessere Wirksamkeit zu erzielen. Bisphosphonate werden immer häufiger bei postmenopausalen Frauen eingesetzt. Es wurde gezeigt, dass diese antiresorptiven Wirkstoffe Knochenschwund verhindern und das Auftreten von vertebralen und nichtvertebralen Frakturen reduzieren.[9] Es wurde gezeigt, dass Calcitonin Wirbelbrüche verringert, die Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule erhöht und den Knochenumsatz hemmt.[10]

Melatonin-Supplementierung kann eine weitere Behandlungsmethode sein, die das Risiko einer Hüftfraktur bei Frauen in der Perimenopause senkt. Melatonin kann Knochen in Tiermodellen und in Kultur umbauen.[11] Melatonin wirkt über Melatoninrezeptoren, um Osteoblasten aus menschlichen mesenchymalen Stammzellen zu bilden[12] und hemmt nachweislich die Osteoklastenaktivität bei Nagetieren.[13] Melatoninspiegel wurden mit modulierenden Knochenmarkern korreliert, wobei niedrige nächtliche Melatoninspiegel mit einem Anstieg des Knochenmarkerstoffwechsels und Osteoporose korrelieren.[14] Die Zugabe von exogenem Melatonin unterdrückt den Metabolismus von Knochenmarkern.[15] Die Arbeit meines Labors zeigt, dass die Anwendung von Melatonin auf in Kultur gezüchtete menschliche Knochenstammzellen die Aktivität der alkalischen Phosphatase um 50 % und die Kalziumablagerung um das 10-fache erhöht.[16]

HYPOTHESE UND SPEZIFISCHE ZIELE Wir gehen davon aus, dass Melatonin die Knochengesundheit, die menopausale Lebensqualität und den Schlaf im Vergleich zu Placebo bei perimenopausalen Frauen verbessert.

1. Bewerten Sie die Machbarkeit der Rekrutierung von Frauen in der Perimenopause, die bereit sind, an einer randomisierten Studie mit Melatonin im Vergleich zu Placebo teilzunehmen
2. Bewerten Sie die Auswirkungen von Melatonin im Vergleich zu Placebo auf Marker für Knochengesundheit, Lebensqualität und Schlafstörungen.

PRIMÄRE ENDPUNKTE: Die primären Ergebnisvariablen sind Knochenumsatzmarkerstatus und Melatoninspiegel, gemessen im Blut, und Knochendichte, gemessen nach der Achilles-Methode.

SEKUNDÄRE ENDPUNKTE:

1. Lebensqualität gemessen an der MenQOL, einer validierten Skala für menopausale Lebensqualität
2. Schlaf, gemessen mit dem Pittsburgh Sleep Questionnaire

FORSCHUNGSPLAN Diese Studie ist eine Längsschnitt-Kohortenstudie mit 20 Probanden, die perimenopausal und 45 Jahre oder älter sind und neu einsetzende unregelmäßige Menstruation haben, die nicht auf andere bekannte Ursachen wie polyzystische Ovarien oder Hypothyreose zurückzuführen ist. Perimenopause ist definiert als die Zeit zwischen dem Einsetzen der Menstruationsunregelmäßigkeit und der Menopause; Es gibt keinen Labortest, der die Perimenopause diagnostiziert. Daher werden die Ermittler Frauen einbeziehen, die ihrem Alter entsprechend wahrscheinlich perimenopausal sind (Alter 45 oder älter) und die Symptome der Perimenopause (unregelmäßige Menstruation) aufweisen. Sobald eine Kohorte von 20 Probanden rekrutiert ist, werden die Ermittler Freiwillige unter Verwendung eines computergenerierten Block-Randomisierungsschemas randomisieren. Fünf Studienteilnehmer erhalten Placebo und 15 Studienteilnehmer erhalten Melatonin, 3 mg). Die an der Studie teilnehmenden Frauen werden gebeten, ihre Behandlungen 6 Monate lang jeden Tag vor dem Schlafengehen oral einzunehmen, um mit dem nächtlichen Melatoninanstieg jeden Tag zusammenzufallen. Diese Melatonin-Dosis wurde gewählt, weil 3 mg Melatonin üblicherweise verwendet werden, um Phasenverschiebungen im zirkadianen Rhythmus bei Menschen zu induzieren.[17] Da dies einer unserer sekundären Endpunkte ist, ist diese Dosis angemessen. Hinsichtlich der Auswirkungen von Melatonin auf die Knochen ist nichts über seine Wirksamkeit bei der Knochenbildung bei Frauen bekannt. Daher wurde die Melatonindosis basierend auf der veröffentlichten Literatur unter Verwendung von präklinischen oder in-vitro-Kulturmodellen ausgewählt, die positive Auswirkungen auf die Knochenbildung zeigten. Diese Berichte zeigen unterschiedliche Wirkungen von Melatonin, die von 400 pM bei Ratten [15] über 5 mg Melatonin bei Mäusen (unveröffentlichte Daten) bis zu 50 nM auf in Kultur gezüchtete menschliche mesenchymale Stammzellen reichen.[12,16] Die Bioverfügbarkeit von Melatonin beträgt 17 % bei Frauen, die 250 mcg Melatonin po einnehmen.[18] Somit würde eine oral eingenommene Dosis von 3 mg Melatonin zu einem nächtlichen exogenen Spiegel von 2,19 mM führen. Die terminale Halbwertszeit von Melatonin beträgt bei Frauen etwa 41 Minuten [18], es kommt jedoch zu einer Akkumulation von Melatonin im Knochenmark [11]. Daher legen diese Daten nahe, dass unsere 3-mg-Dosis für diese Studien geeignet ist.

PLÄNE FÜR BEWERTUNG UND STUDIENERGEBNISSE Unser primäres Ergebnis sind die Werte der Knochenumsatzmarker, OC und NTX, Knochendichte und Melatonin, die zu Studienbeginn und dann nach 6 Monaten Behandlung gemessen wurden. Die Veränderung der Knochenumsatzmarkerspiegel wird zwischen denen, die Melatonin einnehmen, und denen, die ein Placebo einnehmen, verglichen. Die Basiswerte von OC und NTX werden berechnet. Für diese Studie werden die Ermittler die Daten auch visuell inspizieren, um deskriptive Analysen der demografischen Merkmale unserer Bevölkerung wie Alter und Gewicht durchzuführen. Wir werden die Merkmale aller Personen untersuchen, die eine signifikante Verbesserung ihrer Knochenumsatzmarker aufweisen, wie z. B. die Einhaltung der Behandlung, der Ernährung und des Lebensstils, wie im Tagebuch festgestellt. Wir werden auch Merkmale wie aktuelles oder vergangenes Zigarettenrauchen sowie Alkohol- und Koffeinkonsum notieren, da Personen mit diesen Risikofaktoren möglicherweise eine geringere Verbesserung ihrer Knochenumsatzmarker zeigen. Wir werden die Behandlungsabsicht als unsere primäre Analyse verwenden. Wir werden versuchen, fehlende Daten zu minimieren, indem wir die Probanden sorgfältig nachverfolgen, während des Studienzeitraums ständigen Kontakt mit ihnen halten und sie für ihre Unannehmlichkeiten entschädigen. Wenn ein Proband die Studie abbricht, werden die Prüfärzte trotzdem versuchen, ihre Folgestudien zu erhalten.

Erwartete Ergebnisse. Wir erwarten, dass Frauen in der Perimenopause, die Melatonin einnehmen, im Vergleich zu den Frauen, die Placebo einnehmen, eine Verbesserung der allgemeinen Knochengesundheit zeigen, die sich in einer Zunahme der Knochendichte, einem Anstieg der OC und einer Abnahme der NTX-Spiegel zeigt. Wir erwarten auch, dass diejenigen, die Melatonin einnehmen, eine bessere Kontrolle über ihre Wechseljahrsbeschwerden, eine bessere Lebensqualität und weniger Schlafstörungen im Vergleich zu ihren Placebo-Kontrollen haben. Zu den potenziellen Vorteilen der Teilnahme an dieser Studie gehören die Möglichkeit, den Knochenumsatz und das Frakturrisiko zu verringern sowie den Schlaf unabhängig davon zu verbessern, ein Zustand, der in dieser Population von Frauen stark betroffen ist. Die Daten aus diesen Studien könnten neue und alternative Verwendungsmöglichkeiten für Melatonin zur Vorbeugung von Osteoporose bieten und Frauen mehr Optionen zur Behandlung von mit der Menopause verbundenen Krankheiten bieten.