Melatoniinin osteoporoosin ehkäisytutkimus (MOPS)

TAUSTA JA MERKITYS Osteoporoosi on yksi yleisimmistä luuston sairauksista. Nykyään Yhdysvalloissa 10 miljoonalla yksilöllä on osteoporoosi ja 34 miljoonalla muulla on alhainen luumassa tai osteopenia, mikä lisää heillä riskiä saada jonakin päivänä osteoporoosi. Tästä ongelmasta kärsivistä ihmisistä 68 prosenttia on naisia.[1] Osteoporoosille on tyypillistä alhainen luumassa ja mikroarkkitehtoninen häiriö, jolloin läsnä on vähemmän ohuempia luupilkkuja, mikä vähentää rakenteellista tukea. Nämä osteoporoosin tunnusmerkit lisäävät luuston haurautta ja murtumariskiä.[2] Erityisesti lonkkamurtuman on osoitettu olevan suuri ongelma, joka lisää sairastuvuutta ja kuolleisuutta.[3] Lisäksi osteoporoottiset murtumat aiheuttavat suuren osan terveydenhuoltomenoista. Vuonna 1995 13,8 miljardia dollaria terveydenhuoltomenoissa johtui osteoporoosin aiheuttamista murtumista.[4] Koska ikääntyneiden aikuisten terveys heikkenee usein lonkkamurtuman jälkeen, pyrkimykset ehkäistä murtumia hoitamalla ja ehkäisemällä osteoporoosia ovat ratkaisevan tärkeitä tämän yleisen sairastuvuuden, kuolleisuuden ja terveyspalvelujen käytön vähentämiseksi.

Nykyinen ajattelu osteoporoosin kehittymisestä on, että ikääntymisen myötä tapahtuvat muutokset luun vaihtumisessa ovat tärkeä tekijä. Eräs tutkimus, jossa mitattiin luun muodostumisen markkereita, kuten osteokalsiinia (OC) ja luun resorption markkereita, kuten tyypin I kollageenisilloitettua N-telopeptidiä (NTX), osoitti, että luunmuodostus ja resorptio ovat korkeat iäkkäillä naisilla. . Luun resorptio lisääntyy kuitenkin enemmän kuin luun muodostuminen, minkä vuoksi resorptio on luumassan päätekijä.[5] Näillä luun muodostumisen ja resorption biokemiallisilla markkereilla voi olla tärkeä rooli hoidon seurannassa. Äskettäisessä katsauksessa, jossa tarkasteltiin kliinisiä tutkimuksia, joissa luun vaihtuvuusmarkkereita mitattiin bisfosfonaattihoidon aloittamisen jälkeen, tiedot osoittivat, että luun vaihtumismarkkereiden suppressio tapahtui jo kolmen kuukauden hoidon jälkeen.[6,7] Tämä luun vaihtumismarkkereiden suppressio liittyi myös murtumariskin vähenemiseen.[6,7] Vaikka kaksoisröntgenabsorptiometria (DXA) on kultastandardi osteoporoosin ja osteopenian diagnosoinnissa, viimeaikaiset raportit osoittavat, että DXA ei ehkä ole paras menetelmä luun terveyden mittaamiseen. Esimerkiksi luunmurtumia esiintyy rutiininomaisesti vähäisistä luun mineraalitiheystasoista huolimatta, eikä murtumariski vähene merkittävästi potilailla, jotka käyttävät jompaakumpaa kahdesta vakiolääkkeestä, joista toinen lisää merkittävästi luun mineraalitiheyttä ja toinen sitä kohtalaisesti.[6] ] Näin ollen tällä hetkellä ajatellaan, että luun laatua ei voida arvioida kliinisesti muilla toimenpiteillä kuin luun aineenvaihdunnan määrityksellä luun vaihtuvuuden biokemiallisilla markkereilla, koska nämä markkerit mittaavat "eläviä" luusoluja.[6] Monia hoitomuotoja käytetään estämään osteoporoosiin ja osteopeniaan liittyvää luukatoa ja lisääntynyttä murtumariskiä. Yksi menetelmä sisältää kalsiumin ja D-vitamiinin täydentämisen siten, että kalsiumin kokonaissaanti on noin 1500 mg/vrk. Kalsium- ja D-vitamiinilisä saattaa lisätä luun mineraalitiheyttä hieman, mutta ei läheskään samassa määrin kuin muiden hoitomuotojen yhteydessä.[8] Siksi se yhdistetään usein toisen hoitomenetelmän kanssa paremman tehon saavuttamiseksi. Bisfosfonaatteja käytetään yhä useammin postmenopausaalisilla naisilla. Näiden antiresorptiivisten aineiden on osoitettu estävän luukatoa ja vähentävän nikamamurtumien ja ei-nikamamurtumien ilmaantuvuutta.[9] Kalsitoniinin on osoitettu vähentävän nikamamurtumia, lisäävän luun mineraalitiheyttä lannerangassa ja estävän luun vaihtuvuutta.[10]

Melatoniinilisä voi olla toinen hoitomuoto, joka vähentää lonkkamurtuman riskiä perimenopausaalisilla naisilla. Melatoniini voi muokata luuta eläinmalleissa ja viljelyssä.[11] Melatoniini toimii melatoniinireseptorien kautta muodostaen osteoblasteja ihmisen mesenkymaalisista kantasoluista[12], ja sen on osoitettu estävän osteoklastien toimintaa jyrsijöillä.[13] Melatoniinitasot on korreloitu moduloivien luumerkkiaineiden kanssa, jolloin matalat yölliset melatoniinitasot korreloivat luumerkkiaineaineenvaihdunnan ja osteoporoosin lisääntymisen kanssa.[14] Eksogeenisen melatoniinin lisääminen estää luumerkkiaineen aineenvaihduntaa.[15] Laboratoriotyöni paljastaa, että melatoniinin lisääminen viljelmissä kasvatettuihin ihmisen luun kantasoluihin lisää alkalisen fosfataasin aktiivisuutta 50 % ja kalsiumin kertymistä 10-kertaisesti.[16]

HYPOTEESI JA ERITYISET TAVOITTEET Oletamme, että melatoniini parantaa luuston terveyttä, vaihdevuosien elämänlaatua ja unta plaseboon verrattuna perimenopausaalisilla naisilla.

1. Arvioi mahdollisuutta värvätä perimenopausaalisilla naisilla, jotka ovat halukkaita osallistumaan satunnaistettuun melatoniinin ja lumelääkkeen tutkimukseen
2. Arvioi melatoniinin vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna luuston terveyteen, elämänlaatuun ja unihäiriöihin.

ENSISIJAISET PÄÄTEKOHDAT: Ensisijaiset tulosmuuttujat ovat luun vaihtumismarkkerin tila ja melatoniinitasot verestä ja luun tiheydestä mitattuna Akilles-menetelmällä.

TOISIJAISET PÄÄTEPISTEET:

1. Elämänlaatu mitattuna MenQOL:lla, validoidulla vaihdevuosien elämänlaadun asteikolla
2. Uni, mitattuna Pittsburghin unikyselyllä

TUTKIMUSSUUNNITELMA Tämä tutkimus on pitkittäinen, kohorttitutkimus 20 perimenopausaalisella ja vähintään 45-vuotiaalla henkilöllä, joilla on alkanut epäsäännölliset kuukautiset, jotka eivät johdu muista tunnetuista syistä, kuten munasarjojen monirakkulatauti tai kilpirauhasen vajaatoiminta. Perimenopausilla tarkoitetaan aikaa kuukautisten epäsäännöllisyyden alkamisen ja vaihdevuosien välillä; ei ole olemassa laboratoriotestiä, joka diagnosoi perimenopaussin. Siten tutkijoihin kuuluu naisia, jotka ikänsä mukaan todennäköisesti ovat perimenopausaalisia (45-vuotiaita tai vanhempia) ja joilla on perimenopaussin oireita (epäsäännölliset kuukautiset). Kun 20 koehenkilön kohortti on värvätty, tutkijat satunnaistavat vapaaehtoiset käyttämällä tietokoneella luotua estettyä satunnaistamisjärjestelmää. Viisi tutkittavaa saa lumelääkettä ja 15 tutkimushenkilöä melatoniinia, 3 mg). Tutkimukseen osallistuneita naisia ​​pyydetään ottamaan hoitonsa suun kautta ennen nukkumaanmenoa joka päivä kuuden kuukauden ajan, jotta ne vastaavat öisen melatoniinin nousua joka päivä. Tämä melatoniiniannos on valittu, koska 3 mg:aa melatoniinia käytetään yleisesti indusoimaan vuorokausirytmien vaihemuutoksia ihmisissä.[17] Koska tämä on yksi toissijaisista päätepisteistämme, tämä annos on sopiva. Mitä tulee melatoniinin vaikutuksiin luuhun, sen tehokkuudesta luuston muodostuksessa naisilla ei tiedetä mitään. Siksi melatoniinin annos valittiin raportoidun kirjallisuuden perusteella käyttäen prekliinisiä tai in vitro -viljelymalleja, jotka osoittivat positiivisia vaikutuksia luun muodostukseen. Nämä raportit osoittavat melatoniinin vaihtelevia vaikutuksia, jotka vaihtelevat 400 pM:sta rotalla [15], 5 mg:aan melatoniinia hiirellä (julkaisemattomat tiedot) 50 nM:iin viljelmässä kasvatettuihin ihmisen mesenkymaalisiin kantasoluihin.[12,16] Melatoniinin biologinen hyötyosuus on 17 % naisilla, jotka käyttävät 250 mikrogrammaa melatoniinia poissa.[18] Siten 3 mg:n annos melatoniinia suun kautta otettuna johtaisi 2,19 mM:n yölliseen eksogeeniseen tasoon. Melatoniinin terminaalinen puoliintumisaika on naisilla noin 41 minuuttia [18], mutta melatoniinia kertyy luuytimeen [11]. Siksi nämä tiedot viittaavat siihen, että 3 mg:n annoksemme on sopiva näihin tutkimuksiin.

ARVIOINTISUUNNITELMAT JA TUTKIMUKSEN TULOKSET Ensisijainen tuloksemme on luun vaihtumismarkkereiden, OC- ja NTX-tasot, luun tiheys ja melatoniini, jotka mitataan lähtötilanteessa ja sitten 6 kuukauden hoidon jälkeen. Luun vaihtuvuuden merkkiainetasojen muutosta verrataan melatoniinia saaneiden ja lumelääkettä saaneiden välillä. OC:n ja NTX:n perustasot lasketaan. Tätä tutkimusta varten tutkijat tarkastavat tiedot myös visuaalisesti voidakseen tehdä kuvailevia analyyseja väestömme demografisista ominaisuuksista, kuten iästä ja painosta. Tutkimme yksilöiden ominaisuuksia, joiden luun vaihtuvuusmerkit ovat merkittävästi parantuneet, kuten hoidon, ruokavalion ja elämäntavan noudattaminen päiväkirjan mukaan. Huomioimme myös sellaiset ominaisuudet, kuten nykyinen tai aikaisempi tupakanpoltto sekä alkoholin ja kofeiinin kulutus, koska henkilöillä, joilla on nämä riskitekijät, luuston vaihtuvuusmarkkerit saattavat parantua vähemmän. Käytämme aikomusta käsitellä ensisijaisena analyysinä. Pyrimme minimoimaan puuttuvia tietoja seuraamalla koehenkilöitä huolellisesti, pitämällä heihin johdonmukaista yhteyttä koko tutkimusjakson ajan ja korvaamalla heille heidän haitoistaan. Jos koehenkilö jää pois tutkimuksesta, tutkijat yrittävät silti saada jatkotutkimuksensa.

Odotetut tulokset. Odotamme melatoniinia käyttävien perimenopausaalisten naisten luun yleisen terveyden paranevan, mikä ilmenee luutiheyden lisääntymisenä, OC:n lisääntymisenä ja NTX-tasojen laskuna verrattuna lumelääkettä saaviin naisiin. Odotamme myös melatoniinia käyttävien hallitsevan paremmin vaihdevuosien oireita, parempaa elämänlaatua ja vähemmän unihäiriöitä verrattuna lumelääkkeeseen. Tähän tutkimukseen osallistumisen mahdollisia etuja ovat mahdollisuus vähentää luun kiertokulkua ja vähentää murtumariskiä sekä parantaa unta riippumatta siitä, mikä tilanne vaikuttaa suuresti tähän naispopulaatioon. Näiden tutkimusten tiedot voivat tarjota uusia ja vaihtoehtoisia käyttötapoja melatoniinille osteoporoosin ehkäisyyn ja tarjota naisille enemmän vaihtoehtoja vaihdevuosiin liittyvien sairauksien hoitoon.