Melatonin osteoporose forebyggingsstudie (MOPS)

BAKGRUNN OG BETYDNING Osteoporose er en av de vanligste skjelettlidelsene. I dag i USA har 10 millioner individer osteoporose og 34 millioner flere har lav benmasse eller osteopeni, noe som gir dem økt risiko for en dag å utvikle osteoporose. Av de som rammes av dette problemet, er 68 % kvinner.[1] Osteoporose er preget av lav benmasse og mikroarkitektonisk forstyrrelse, slik at færre, tynnere benspikler er tilstede, noe som fører til mindre strukturell støtte. Disse kjennetegnene ved osteoporose fører til økt skjelettskjørhet og økt risiko for brudd.[2] Spesielt hoftebrudd har vist seg å være et stort problem som fører til økt sykelighet og dødelighet.[3] I tillegg er osteoporotiske frakturer ansvarlige for en stor del av helseutgiftene. I 1995 ble 13,8 milliarder dollar i helseutgifter tilskrevet osteoporotiske frakturer.[4] Fordi helsen til eldre voksne ofte forverres etter hoftebrudd, er innsats for å forebygge brudd ved å behandle og forebygge osteoporose avgjørende for å redusere denne vanlige årsaken til sykelighet, dødelighet og helsetjenesteutnyttelse.

Den nåværende tenkningen om utviklingen av osteoporose er at endringene i beinomsetning som oppstår med aldring spiller en viktig faktor. En studie som målte markører for bendannelse, slik som osteokalsin (OC), og markører for benresorpsjon, som type I kollagen kryssbundet N-telopeptid (NTX), viste at hastigheten for bendannelse og resorpsjon er høy hos eldre kvinner . Imidlertid øker benresorpsjon mer enn bendannelse, noe som fører til at resorpsjon er den viktigste bestemmende faktoren for benmasse.[5] Disse biokjemiske markørene for bendannelse og resorpsjon kan spille en viktig rolle i overvåking av behandlingen. I en nylig gjennomgang som undersøkte kliniske studier der benomsetningsmarkører ble målt etter påbegynt behandling med et bisfosfonat, viste dataene at undertrykkelse av beinomsetningsmarkører skjedde etter så lite som tre måneders behandling. [6,7] Denne undertrykkelsen av beinomsetningsmarkører var også assosiert med reduksjon i risiko for brudd. [6,7] Selv om dobbel røntgenabsorptiometri (DXA) er gullstandarden for diagnose av osteoporose og osteopeni, viser nylige rapporter at DXA kanskje ikke er den beste metoden for å måle beinhelse. For eksempel oppstår beinbrudd rutinemessig til tross for beskjedne benmineraltetthetsnivåer, og det oppstår ingen signifikant reduksjon i risikoen for brudd hos pasienter som tar en av de to standardmedisinene, den ene som øker beinmineraltettheten betydelig og den andre som øker den moderat.[6 ] Derfor antas det for tiden at beinkvalitet ikke kan vurderes klinisk ved andre mål enn bestemmelse av benmetabolisme med biokjemiske markører for beinomsetning fordi disse markørene måler "levende" benceller.[6] Mange behandlingsformer brukes for å forhindre bentap og økt bruddrisiko forbundet med osteoporose og osteopeni. En metode innebærer bruk av kalsium- og vitamin D-tilskudd slik at totalt kalsiuminntak er ca. 1500 mg/dag. Tilskudd av kalsium og vitamin D kan øke beinmineraltettheten i liten grad, men ikke på langt nær i samme grad som man ser med andre behandlingsformer.[8] Derfor kombineres det ofte med en annen behandlingsmetode for bedre effekt. Bisfosfonater brukes stadig oftere hos postmenopausale kvinner. Disse antiresorptive midlene har vist seg å forhindre bentap og redusere forekomsten av vertebrale og ikke-vertebrale frakturer.[9] Calcitonin har vist seg å redusere vertebrale frakturer, øke beinmineraltettheten i korsryggen og hemme beinomsetningen. [10]

Melatonintilskudd kan være en annen behandlingsmetode som reduserer risikoen for hoftebrudd hos perimenopausale kvinner. Melatonin kan omforme bein i dyremodeller og i kultur.[11] Melatonin virker gjennom melatoninreseptorer for å danne osteoblaster fra humane mesenkymale stamceller[12] og har vist seg å hemme osteoklastaktivitet hos gnagere.[13] Melatoninnivåer har blitt korrelert med modulerende benmarkører der lave nattlige nivåer av melatonin korrelerer med en økning i benmarkørmetabolisme og osteoporose. [14] Tilsetning av eksogent melatonin undertrykker benmarkørmetabolismen. [15] Arbeid fra laboratoriet mitt viser at påføring av melatonin på menneskelige benstamceller dyrket i kultur øker aktiviteten av alkalisk fosfatase med 50 % og kalsiumavsetningen med 10 ganger. [16]

HYPOTESE OG SPESIFIKKE MÅL Vi antar at melatonin vil forbedre beinhelsen, menopausal livskvalitet og søvn sammenlignet med placebo hos perimenopausale kvinner.

1. Vurder muligheten for å rekruttere perimenopausale kvinner som er villige til å bli registrert i en randomisert studie av melatonin versus placebo
2. Vurder effekten av melatonin versus placebo på markører for beinhelse, livskvalitet og søvnforstyrrelser.

PRIMÆRE ENDEPUNKTER: De primære utfallsvariablene er benomsetningsmarkørstatus, og melatoninnivåer målt i blod og bentetthet målt ved Achilles-metoden.

SEKUNDÆRE ENDEPUNKTER:

1. Livskvalitet målt av MenQOL, en validert skala for livskvalitet i overgangsalderen
2. Søvn, målt av Pittsburgh Sleep Questionnaire

FORSKNINGSPLAN Denne studien er en longitudinell kohortstudie med 20 forsøkspersoner som er perimenopausale og i alderen 45 år eller eldre som har ny debut av uregelmessig menstruasjon som ikke skyldes andre kjente årsaker som polycystiske eggstokker eller hypotyreose. Perimenopause er definert som tiden mellom utbruddet av menstruasjonsuregelmessigheter og overgangsalderen; det er ingen laboratorietest som er diagnostisk for perimenopause. Dermed vil etterforskerne inkludere kvinner som, i henhold til deres alder, sannsynligvis er perimenopausale (45 år eller eldre) og som har symptomer på perimenopause (uregelmessig menstruasjon). Når en kohort på 20 forsøkspersoner er rekruttert, vil etterforskerne randomisere frivillige ved hjelp av en datamaskingenerert blokkert randomiseringsordning. Fem forsøkspersoner vil få placebo og 15 forsøkspersoner vil få melatonin, 3 mg). Kvinnene som er registrert i studien vil bli bedt om å ta behandlingene gjennom munnen ved sengetid hver dag i 6 måneder for å falle sammen med den nattlige økningen i melatonin hver dag. Denne dosen av melatonin er valgt fordi 3 mg melatonin vanligvis brukes til å indusere faseskift i døgnrytmer hos mennesker. [17] Siden dette er et av våre sekundære endepunkter, er denne dosen passende. Når det gjelder melatonins effekter på bein, er det ingenting kjent om dets effekt på bendannelse hos kvinner. Derfor ble dosen av melatonin valgt basert på den rapporterte litteraturen ved bruk av prekliniske eller in vitro kulturmodeller som viste positive effekter på beindannelse. Disse rapportene viser varierende effekter av melatonin som strekker seg fra 400 pM hos rotter [15], til 5 mg melatonin hos mus (upubliserte data) til 50 nM på humane mesenkymale stamceller dyrket i kultur. [12,16] Biotilgjengeligheten av melatonin er 17 % hos kvinner som tar 250 mcg melatonin po.[18] En dose på 3 mg melatonin tatt gjennom munnen vil således resultere i et nattlig eksogent nivå på 2,19 mM. Den terminale halveringstiden for melatonin er ca. 41 minutter hos kvinner [18], men opphopning av melatonin i benmargen skjer [11]. Derfor tyder disse dataene på at vår 3 mg dose er passende for disse studiene.

PLANER FOR VURDERING OG STUDIERESULTATER Vårt primære resultat vil være nivåene av beinomsetningsmarkører, OC og NTX, bentetthet og melatonin tatt ved baseline og deretter etter 6 måneders behandling. Endringen i benomsetningsmarkørnivåer vil bli sammenlignet mellom de som tar melatonin og de som tar placebo. Grunnlinjenivåer for OC og NTX vil bli beregnet. For denne studien vil etterforskerne også visuelt inspisere dataene for å utføre beskrivende analyser av de demografiske egenskapene til befolkningen vår, som alder og vekt. Vi vil utforske egenskapene til alle individer som har en betydelig forbedring i benetomsetningsmarkørene, for eksempel overholdelse av behandling, kosthold og livsstil som bestemt av dagboken. Vi vil også legge merke til egenskaper som nåværende eller tidligere sigarettrøyking og alkohol- og koffeinforbruk, da individer med disse risikofaktorene kan vise mindre forbedring i beinomsetningsmarkørene. Vi vil bruke intensjon å behandle som vår primære analyse. Vi vil forsøke å minimere manglende data med nøye oppfølging av forsøkspersonene, opprettholde konsistent kontakt med dem i løpet av studieperioden, og kompensere dem for deres ulempe. Hvis en forsøksperson faller ut av studien, vil etterforskerne fortsatt forsøke å få tak i oppfølgingsstudiene.

Forventede resultater.Vi forventer at kvinner i overgangsalderen som tar melatonin vil vise en forbedring i generell beinhelse, som avslørt av en økning i bentetthet, en økning i OC og en reduksjon i NTX-nivåer sammenlignet med de kvinnene som tar placebo. Vi forventer også at de som tar melatonin har bedre kontroll over overgangsalderen, bedre livskvalitet og mindre søvnforstyrrelser sammenlignet med placebokontrollene. De potensielle fordelene ved å delta i denne studien inkluderer muligheten for å redusere beinomsetning og redusere frakturrisiko samt forbedre søvnen uansett, en tilstand som er mye påvirket i denne populasjonen av kvinner. Dataene fra disse studiene kan gi nye og alternative bruksområder for melatonin for forebygging av osteoporose og gi kvinner flere muligheter for å håndtere sykdommer forbundet med overgangsalder.