Badanie zapobiegania osteoporozie melatoniny (MOPS)

TŁO I ZNACZENIE Osteoporoza jest jedną z najczęstszych chorób układu kostnego. Obecnie w Stanach Zjednoczonych 10 milionów osób cierpi na osteoporozę, a 34 miliony więcej ma niską masę kostną lub osteopenię, co zwiększa ryzyko rozwoju osteoporozy w przyszłości. Spośród osób dotkniętych tym problemem 68% to kobiety.[1] Osteoporoza charakteryzuje się niską masą kostną i zaburzeniami mikroarchitektury, takimi jak obecność mniejszej liczby cieńszych drzazg kostnych, co prowadzi do mniejszego wsparcia strukturalnego. Te charakterystyczne cechy osteoporozy prowadzą do zwiększonej kruchości szkieletu i zwiększonego ryzyka złamań.[2] Szczególnie wykazano, że złamanie szyjki kości udowej jest głównym problemem prowadzącym do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności.[3] Ponadto złamania osteoporotyczne są odpowiedzialne za dużą część wydatków na opiekę zdrowotną. W 1995 roku 13,8 miliarda dolarów wydatków na opiekę zdrowotną przypisano złamaniom osteoporotycznym.[4] Ponieważ stan zdrowia osób starszych często pogarsza się po złamaniu szyjki kości udowej, wysiłki mające na celu zapobieganie złamaniom poprzez leczenie i zapobieganie osteoporozie mają kluczowe znaczenie dla zmniejszenia tej powszechnej przyczyny zachorowalności, śmiertelności i wykorzystania usług zdrowotnych.

Obecny pogląd na rozwój osteoporozy jest taki, że zmiany w obrocie kostnym, które zachodzą wraz z wiekiem, odgrywają główną rolę. Jedno badanie, w którym mierzono markery tworzenia kości, takie jak osteokalcyna (OC) i markery resorpcji kości, takie jak N-telopeptyd (NTX) usieciowany kolagenem typu I, wykazało, że tempo tworzenia i resorpcji kości jest wysokie u starszych kobiet . Jednak resorpcja kości wzrasta bardziej niż tworzenie kości, co prowadzi do tego, że resorpcja jest głównym wyznacznikiem masy kostnej.[5] Te biochemiczne markery tworzenia i resorpcji kości mogą odgrywać ważną rolę w monitorowaniu terapii. W niedawnym przeglądzie, w którym przeanalizowano badania kliniczne, w których mierzono markery obrotu kostnego po rozpoczęciu leczenia bisfosfonianami, dane wykazały, że supresja markerów obrotu kostnego wystąpiła już po trzech miesiącach terapii.[6,7] Ta supresja markerów obrotu kostnego była również związana ze zmniejszeniem ryzyka złamań.[6,7] Chociaż podwójna absorpcjometria rentgenowska (DXA) jest złotym standardem w diagnostyce osteoporozy i osteopenii, ostatnie doniesienia pokazują, że DXA może nie być najlepszą metodą pomiaru stanu kości. Na przykład złamania kości występują rutynowo pomimo niewielkiego poziomu gęstości mineralnej kości i nie występuje znaczące zmniejszenie ryzyka złamania u pacjentów przyjmujących jeden z dwóch standardowych leków, jeden, który znacząco zwiększa gęstość mineralną kości, a drugi, który ją umiarkowanie zwiększa. ] Dlatego obecnie uważa się, że jakości kości nie można ocenić klinicznie za pomocą innych środków niż oznaczenie metabolizmu kostnego za pomocą biochemicznych markerów obrotu kostnego, ponieważ markery te mierzą „żywe” komórki kostne.[6] W zapobieganiu utracie masy kostnej i zwiększonemu ryzyku złamań związanych z osteoporozą i osteopenią stosuje się wiele metod leczenia. Jedna metoda polega na stosowaniu suplementacji wapnia i witaminy D w taki sposób, aby całkowite spożycie wapnia wynosiło około 1500 mg/dzień. Suplementacja wapnia i witaminy D może w niewielkim stopniu zwiększać gęstość mineralną kości, ale nie w takim stopniu, jak w przypadku innych metod leczenia.[8] Dlatego często jest łączony z inną metodą leczenia dla uzyskania lepszej skuteczności. Bisfosfoniany są coraz częściej stosowane u kobiet po menopauzie. Wykazano, że te środki antyresorpcyjne zapobiegają utracie masy kostnej i zmniejszają częstość złamań kręgów i pozakręgów.[9] Wykazano, że kalcytonina zmniejsza liczbę złamań kręgów, zwiększa gęstość mineralną kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i hamuje obrót kostny.[10]

Suplementacja melatoniną może być kolejnym sposobem leczenia zmniejszającym ryzyko złamania szyjki kości udowej u kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Melatonina może przebudowywać kości w modelach zwierzęcych iw hodowli.[11] Melatonina działa poprzez receptory melatoniny, tworząc osteoblasty z ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych [12] i wykazano, że hamuje aktywność osteoklastów u gryzoni. [13] Poziomy melatoniny zostały skorelowane z modulacją markerów kostnych, przy czym niski nocny poziom melatoniny koreluje ze wzrostem metabolizmu markerów kostnych i osteoporozą.[14] Dodatek egzogennej melatoniny hamuje metabolizm markerów kostnych.[15] Praca z mojego laboratorium ujawnia, że ​​zastosowanie melatoniny do ludzkich komórek macierzystych kości hodowanych w hodowli zwiększa aktywność fosfatazy alkalicznej o 50% i odkładanie wapnia 10-krotnie.[16]

HIPOTEZA I SZCZEGÓŁOWE CELE Wystawiamy hipotezę, że melatonina poprawi zdrowie kości, jakość życia w okresie menopauzy i sen w porównaniu z placebo u kobiet w okresie okołomenopauzalnym.

1. Oceń wykonalność rekrutacji kobiet w okresie okołomenopauzalnym chętnych do włączenia do randomizowanej próby melatoniny w porównaniu z placebo
2. Oceń wpływ melatoniny w porównaniu z placebo na wskaźniki zdrowia kości, jakość życia i zaburzenia snu.

PIERWOTNE PUNKTY KOŃCOWE: Głównymi zmiennymi wyniku są status markera obrotu kostnego oraz poziomy melatoniny mierzone we krwi i gęstość kości mierzona metodą Achillesa.

DRUGORZĘDOWE PUNKTY KOŃCOWE:

1. Jakość życia mierzona za pomocą Menopauzy, zatwierdzonej skali jakości życia w okresie menopauzy
2. Sen mierzony kwestionariuszem Pittsburgh Sleep Questionnaire

PLAN BADAŃ Niniejsze badanie jest badaniem kohortowym obejmującym 20 osób w okresie okołomenopauzalnym, w wieku co najmniej 45 lat, u których wystąpiły nowe nieregularne miesiączki, które nie są spowodowane innymi znanymi przyczynami, takimi jak zespół policystycznych jajników lub niedoczynność tarczycy. Okres okołomenopauzalny definiuje się jako czas między początkiem nieregularnych miesiączek a menopauzą; nie ma testu laboratoryjnego, który jest diagnostyczny w okresie okołomenopauzalnym. Zatem badacze będą obejmować kobiety, które w zależności od wieku prawdopodobnie będą w okresie okołomenopauzalnym (w wieku 45 lat lub więcej) i które mają objawy okołomenopauzalne (nieregularne miesiączki). Po zrekrutowaniu kohorty 20 osób badacze dokonają randomizacji ochotników przy użyciu wygenerowanego komputerowo schematu blokowanej randomizacji. Pięciu uczestników badania otrzyma placebo, a 15 uczestników badania otrzyma melatoninę, 3 mg). Kobiety biorące udział w badaniu zostaną poproszone o przyjmowanie leków doustnie każdego dnia przed snem przez 6 miesięcy, aby zbiegło się to z nocnym wzrostem poziomu melatoniny każdego dnia. Ta dawka melatoniny została wybrana, ponieważ 3 mg melatoniny jest powszechnie stosowane do wywoływania przesunięć fazowych w rytmach okołodobowych u ludzi.[17] Biorąc pod uwagę, że jest to jeden z naszych drugorzędowych punktów końcowych, ta dawka jest odpowiednia. Jeśli chodzi o wpływ melatoniny na kości, nic nie wiadomo o jej skuteczności w tworzeniu kości u kobiet. Dlatego dawkę melatoniny wybrano na podstawie doniesień literaturowych przy użyciu modeli przedklinicznych lub hodowli in vitro, które wykazały pozytywny wpływ na tworzenie kości. Raporty te pokazują zmienny wpływ melatoniny w zakresie od 400 pM u szczurów [15], do 5 mg melatoniny u myszy (dane niepublikowane) do 50 nM na ludzkie mezenchymalne komórki macierzyste hodowane w hodowli. [12,16] Biodostępność melatoniny wynosi 17% u kobiet przyjmujących 250 mcg melatoniny doustnie.[18] Zatem dawka 3 mg melatoniny przyjmowana doustnie skutkowałaby nocnym egzogennym poziomem 2,19 mM. Końcowy okres półtrwania melatoniny wynosi około 41 minut u kobiet [18], jednak dochodzi do kumulacji melatoniny w szpiku kostnym [11]. Dlatego dane te sugerują, że nasza dawka 3 mg jest odpowiednia do tych badań.

PLANY OCENY I WYNIKI BADAŃ Naszym podstawowym wynikiem będą poziomy markerów obrotu kostnego, OC i NTX, gęstość kości i melatoniny, mierzone na początku leczenia, a następnie po 6 miesiącach leczenia. Zmiana poziomu markera obrotu kostnego zostanie porównana między osobami przyjmującymi melatoninę i przyjmującymi placebo. Zostaną obliczone podstawowe poziomy OC i NTX. W tym badaniu badacze dokonają również wizualnej kontroli danych w celu przeprowadzenia opisowych analiz cech demograficznych naszej populacji, takich jak wiek i waga. Zbadamy cechy wszystkich osób, u których nastąpiła znaczna poprawa wskaźników obrotu kostnego, takich jak zgodność z leczeniem, dieta i styl życia, określone w dzienniczku. Zanotujemy również cechy, takie jak obecne lub przeszłe palenie papierosów oraz spożywanie alkoholu i kofeiny, ponieważ osoby z tymi czynnikami ryzyka mogą wykazywać mniejszą poprawę wskaźników obrotu kostnego. Użyjemy intencji traktowania jako naszej podstawowej analizy. Postaramy się zminimalizować brakujące dane poprzez staranną obserwację uczestników, utrzymywanie stałego kontaktu z nimi w okresie badania i wynagradzanie ich za niedogodności. Jeśli pacjent wypadnie z badania, badacze nadal będą próbować uzyskać dalsze badania.

Oczekiwane wyniki. Oczekujemy, że kobiety w okresie okołomenopauzalnym przyjmujące melatoninę wykażą poprawę ogólnego stanu kości, co objawia się wzrostem gęstości kości, wzrostem OC i spadkiem poziomów NTX w porównaniu z kobietami przyjmującymi placebo. Oczekujemy również, że osoby przyjmujące melatoninę będą miały lepszą kontrolę nad objawami menopauzy, lepszą jakość życia i mniej zaburzeń snu w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Potencjalne korzyści płynące z udziału w tym badaniu obejmują możliwość zmniejszenia obrotu kostnego i zmniejszenia ryzyka złamań, a także poprawę snu niezależnie od tego, co jest stanem bardzo dotkniętym w tej populacji kobiet. Dane z tych badań mogą dostarczyć nowych i alternatywnych zastosowań melatoniny w zapobieganiu osteoporozie i zapewnić kobietom więcej możliwości leczenia chorób związanych z menopauzą.