Melatonin Osteoporosis Prevention Study (MOPS)

HÁTTÉR ÉS JELENTŐSÉG A csontritkulás az egyik leggyakoribb csontrendszeri betegség. Napjainkban az Egyesült Államokban 10 millió embernek van csontritkulása, és további 34 milliónak alacsony a csonttömege vagy osteopenia, ami miatt nagyobb a kockázata annak, hogy egy napon csontritkulás alakul ki. A probléma által érintett emberek 68%-a nő.[1] Az osteoporosisra jellemző az alacsony csonttömeg és a mikroarchitektúra zavara, aminek következtében kevesebb, vékonyabb csontos tüskék jelennek meg, ami kevesebb szerkezeti támaszt jelent. Az oszteoporózis ezen jellegzetes jellemzői a csontváz fokozott törékenységéhez és a törések kockázatának növekedéséhez vezetnek.[2] Kifejezetten a csípőtörésről kimutatták, hogy komoly probléma, ami megnövekedett megbetegedéshez és mortalitáshoz vezet.[3] Ezenkívül az oszteoporózisos törések az egészségügyi kiadások nagy részét teszik ki. 1995-ben az egészségügyi kiadások 13,8 milliárd dollárt tettek ki a csontritkulás okozta törésekből.[4] Mivel az idősebb felnőttek egészségi állapota gyakran romlik a csípőtörés után, a csontritkulás kezelésével és megelőzésével történő törések megelőzésére irányuló erőfeszítések kritikus fontosságúak a megbetegedések, mortalitások és az egészségügyi szolgáltatások igénybevételének e gyakori okának csökkentésében.

Az oszteoporózis kialakulásával kapcsolatos jelenlegi elképzelések szerint a csontritkulásban az öregedéssel fellépő változások jelentős szerepet játszanak. Egy tanulmány, amely a csontképződés markereit, például az oszteokalcint (OC) és a csontreszorpció markereit, például az I-es típusú kollagénnel térhálósított N-telopeptidet (NTX) mérte, kimutatta, hogy idős nőknél magas a csontképződés és -felszívódás aránya. . Azonban a csontreszorpció nagyobb mértékben növekszik, mint a csontképződés, így a reszorpció a csonttömeg fő meghatározója.[5] A csontképződés és a reszorpció ezen biokémiai markerei fontos szerepet játszhatnak a terápia monitorozásában. Egy közelmúltbeli áttekintésben, amelyben olyan klinikai tanulmányokat vizsgáltak, amelyekben a csontturnover markereit a biszfoszfonát-kezelés megkezdése után mérték, az adatok azt mutatták, hogy a csontturnover markerek elnyomása már három hónapos kezelés után következett be.[6,7] Ez a csontturnover markerek elnyomása a törések kockázatának csökkenésével is összefüggésbe hozható.[6,7] Bár a kettős röntgenabszorpciómetria (DXA) az aranystandard az osteoporosis és az osteopenia diagnosztizálásában, a legújabb jelentések azt mutatják, hogy a DXA nem a legjobb módszer a csontok egészségének mérésére. Például a csonttörések rutinszerűen előfordulnak a szerény csontsűrűség ellenére, és nem csökken a törések kockázata jelentős mértékben azoknál a betegeknél, akik a két standard gyógyszer egyikét szedik, az egyik jelentősen növeli a csont ásványianyag-sűrűségét, a másik pedig mérsékelten növeli azt.[6] ] Így jelenleg úgy gondolják, hogy a csontminőség klinikailag nem értékelhető más intézkedésekkel, mint a csontanyagcsere biokémiai markerekkel, a csontforgalom meghatározásával, mivel ezek a markerek az „élő” csontsejteket mérik.[6] Számos kezelési módot alkalmaznak az oszteoporózissal és osteopeniával összefüggő csontvesztés és megnövekedett törési kockázat megelőzésére. Az egyik módszer kalcium- és D-vitamin-kiegészítést tartalmaz úgy, hogy a teljes kalciumbevitel körülbelül 1500 mg/nap. A kalcium- és D-vitamin-pótlás kis mértékben növelheti a csontok ásványianyag-sűrűségét, de közel sem olyan mértékben, mint más kezelési módoknál.[8] Ezért gyakran más kezelési módszerrel kombinálják a jobb hatékonyság érdekében. A biszfoszfonátokat egyre gyakrabban alkalmazzák posztmenopauzás nőknél. Ezekről az antireszorpciós szerekről kimutatták, hogy megakadályozzák a csontvesztést és csökkentik a csigolya- és nem csigolyatörések előfordulását.[9] A kalcitoninról kimutatták, hogy csökkenti a csigolyatöréseket, növeli a csontok ásványi sűrűségét az ágyéki gerincben, és gátolja a csontcserét.[10]

A melatonin-kiegészítés egy másik kezelési mód lehet, amely csökkenti a csípőtáji törések kockázatát perimenopausában lévő nőknél. A melatonin képes átalakítani a csontokat állatmodellekben és kultúrákban.[11] A melatonin a melatonin receptorokon keresztül oszteoblasztokat képez az emberi mesenchymális őssejtekből[12], és kimutatták, hogy gátolja az oszteoklasztok aktivitását rágcsálókban.[13] A melatoninszintet összefüggésbe hozták a moduláló csontmarkerekkel, így az alacsony éjszakai melatoninszint a csontmarkerek metabolizmusának növekedésével és a csontritkulással korrelál.[14] Az exogén melatonin hozzáadása elnyomja a csontmarker anyagcserét.[15] Laboratóriumomban végzett munka során kiderült, hogy a melatonin tenyészetben növesztett emberi csont őssejtekre történő alkalmazása 50%-kal növeli az alkalikus foszfatáz aktivitást, és 10-szeresére növeli a kalcium lerakódását.[16]

HIPOTÉZIS ÉS SPECIFIKUS CÉLKITŰZÉS Feltételezzük, hogy a melatonin javítja a csontok egészségét, a menopauza életminőségét és az alvást a placebóhoz képest perimenopauzás nőknél.

1. Mérje fel a permenopauzás nők bevonásának megvalósíthatóságát, akik hajlandóak részt venni a melatonin és a placebo randomizált vizsgálatában
2. Mérje fel a melatonin hatását a placebóval szemben a csontok egészségére, az életminőségre és az alvászavarokra.

ELSŐDLEGES VÉGPONTOK: Az elsődleges kimeneti változók a csontturnover marker állapota, valamint a vérben mért melatoninszint és az Achilles-módszerrel mért csontsűrűség.

MÁSODLAGOS VÉGPONTOK:

1. Életminőség a MenQOL mérése szerint, amely a menopauza életminőségének validált skálája
2. Alvás, a Pittsburgh Sleep Questionnaire mérése szerint

KUTATÁSI TERV Ez a tanulmány egy longitudinális, kohorsz vizsgálat 20 perimenopausában lévő és 45 éves vagy idősebb alany bevonásával, akiknél újonnan jelentkezett rendszertelen menstruáció, amely nem egyéb ismert okok miatt, például policisztás petefészek vagy hypothyreosis miatt következett be. A perimenopauza a menstruációs rendellenességek megjelenése és a menopauza között eltelt idő; nincs olyan laboratóriumi vizsgálat, amely a perimenopauzát diagnosztizálná. Így a vizsgálók között olyan nők is részt vesznek, akik életkoruk szerint valószínűleg perimenopausalisak (45 évesek vagy idősebbek), és akiknél a perimenopauza tünetei vannak (szabálytalan menstruáció). Amint egy 20 főből álló csoportot toboroznak, a kutatók véletlenszerűsítik az önkénteseket egy számítógép által generált blokkolt randomizációs séma segítségével. Öt vizsgálati alany placebót, 15 alany pedig 3 mg melatonint kap. A vizsgálatba bevont nőket arra kérik, hogy szájon át vegyék be a kezelést minden nap lefekvés előtt 6 hónapon keresztül, hogy egybeessen a melatonin napi éjszakai emelkedésével. Ezt a melatonin adagot azért választották, mert 3 mg melatonint általában a cirkadián ritmus fáziseltolódásának indukálására használnak az emberekben.[17] Mivel ez az egyik másodlagos végpontunk, ez az adag megfelelő. Ami a melatonin csontokra gyakorolt ​​hatását illeti, semmi sem ismert a nők csontképződésére kifejtett hatásáról. Ezért a melatonin dózisát a közölt szakirodalom alapján választották meg preklinikai vagy in vitro tenyésztési modellek segítségével, amelyek pozitív hatást mutattak a csontképzésre. Ezek a jelentések a melatonin változó hatását mutatják, patkányban 400 pM [15], 5 mg melatonin egérben (nem publikált adatok) 50 nM tenyészetben tenyésztett humán mezenchimális őssejtekre.[12,16] A melatonin biológiai hozzáférhetősége 17% azoknál a nőknél, akik 250 mcg melatonint szednek po. [18]. Így 3 mg-os adag melatonin szájon át 2,19 mM éjszakai exogén szintet eredményez. A melatonin terminális felezési ideje nőkben körülbelül 41 perc [18], azonban a melatonin felhalmozódik a csontvelőben [11]. Ezért ezek az adatok arra utalnak, hogy a mi 3 mg-os adagunk megfelelő ezekhez a vizsgálatokhoz.

AZ ÉRTÉKELÉS TERVEI ÉS A VIZSGÁLATI EREDMÉNYEK Elsődleges eredményünk a csontturnover markerek, az OC és NTX, a csontsűrűség és a melatonin szintje lesz a kiinduláskor, majd 6 hónapos kezelés után. A csontforgalom markerszintjének változását a melatonint szedők és a placebót szedők között fogják összehasonlítani. Az OC és az NTX alapszintjeit kiszámítják. Ehhez a vizsgálathoz a kutatók vizuálisan is megvizsgálják az adatokat, hogy leíró elemzéseket végezzenek népességünk demográfiai jellemzőiről, például életkorról és testsúlyról. Megvizsgáljuk minden olyan személy jellemzőit, akiknek jelentős javulása tapasztalható a csontforgalmi markerekben, mint például a kezelésnek való megfelelés, a diéta és a napló által meghatározott életmód. Figyelembe vesszük az olyan jellemzőket is, mint például a jelenlegi vagy múltbeli cigarettázás, valamint az alkohol- és koffeinfogyasztás, mivel az ilyen kockázati tényezőkkel rendelkező egyének kevésbé javulhatnak a csontforgalom markereiben. A kezelés szándékát használjuk elsődleges elemzésünknek. Igyekszünk minimálisra csökkenteni a hiányzó adatokat az alanyok gondos nyomon követésével, folyamatos kapcsolattartással a vizsgálati időszak alatt, és díjazzuk őket a kellemetlenségekért. Ha egy alany kiesik a vizsgálatból, a vizsgálók továbbra is megpróbálják megszerezni nyomon követési vizsgálataikat.

Várható eredmények. Azt várjuk, hogy a melatonint szedő perimenopauzás nők általános csont-egészségügyi javulását mutatják, amint azt a csontsűrűség növekedése, az OC növekedése és az NTX-szint csökkenése mutatja a placebót szedő nőkhöz képest. Arra is számítunk, hogy a melatonint szedők jobban kontrollálják menopauza tüneteiket, jobb életminőséget és kevesebb alvászavart okoznak, mint a placebo kontrollcsoportjuk. A vizsgálatban való részvétel potenciális előnyei közé tartozik a csontcsere és a törések kockázatának csökkentése, valamint az alvás javítása, amely állapot jelentősen érintett ebben a női populációban. Az e vizsgálatokból származó adatok új és alternatív felhasználási lehetőségeket kínálhatnak a melatonin számára a csontritkulás megelőzésére, és több lehetőséget kínálnak a nőknek a menopauzával összefüggő betegségek kezelésére.