Étude sur la prévention de l'ostéoporose par la mélatonine (MOPS)

CONTEXTE ET SIGNIFICATION L'ostéoporose est l'un des troubles squelettiques les plus courants. Aujourd'hui, aux États-Unis, 10 millions de personnes souffrent d'ostéoporose et 34 millions de plus ont une faible masse osseuse ou une ostéopénie, ce qui les expose à un risque accru de développer un jour l'ostéoporose. Parmi les personnes touchées par ce problème, 68 % sont des femmes.[1] L'ostéoporose est caractérisée par une faible masse osseuse et une perturbation microarchitecturale, de sorte que des spicules osseux moins nombreux et plus minces sont présents, ce qui entraîne un soutien structurel moindre. Ces caractéristiques caractéristiques de l'ostéoporose entraînent une fragilité squelettique accrue et un risque accru de fracture.[2] La fracture de la hanche en particulier s'est avérée être un problème majeur entraînant une augmentation de la morbidité et de la mortalité.[3] De plus, les fractures ostéoporotiques sont responsables d'une grande partie des dépenses de santé. En 1995, 13,8 milliards de dollars en dépenses de soins de santé étaient attribuables aux fractures ostéoporotiques.[4] Étant donné que la santé des personnes âgées se détériore souvent après une fracture de la hanche, les efforts visant à prévenir les fractures en traitant et en prévenant l'ostéoporose sont essentiels pour réduire cette cause fréquente de morbidité, de mortalité et d'utilisation des services de santé.

La réflexion actuelle sur le développement de l'ostéoporose est que les modifications du remodelage osseux qui se produisent avec le vieillissement jouent un rôle majeur. Une étude qui a mesuré des marqueurs de la formation osseuse, tels que l'ostéocalcine (OC), et des marqueurs de la résorption osseuse, tels que le N-télopeptide réticulé au collagène de type I (NTX), a montré que les taux de formation et de résorption osseuses sont élevés chez les femmes âgées. . Cependant, la résorption osseuse augmente plus que la formation osseuse, ce qui fait de la résorption le principal déterminant de la masse osseuse.[5] Ces marqueurs biochimiques de la formation et de la résorption osseuse peuvent jouer un rôle important dans le suivi du traitement. Dans une revue récente qui a examiné des études cliniques dans lesquelles les marqueurs du remodelage osseux ont été mesurés après le début du traitement avec un bisphosphonate, les données ont montré que la suppression des marqueurs du remodelage osseux se produisait après aussi peu que trois mois de traitement.[6,7] Cette suppression des marqueurs du remodelage osseux était également associée à une réduction du risque de fracture.[6,7] Bien que l'absorptiométrie double à rayons X (DXA) soit l'étalon-or pour le diagnostic de l'ostéoporose et de l'ostéopénie, des rapports récents montrent que la DXA n'est peut-être pas la meilleure méthode pour mesurer la santé des os. Par exemple, des fractures osseuses surviennent régulièrement malgré des niveaux de densité minérale osseuse modestes et aucune réduction significative du risque de fracture ne se produit chez les patients prenant l'un des deux médicaments standard, l'un qui augmente considérablement la densité minérale osseuse et l'autre qui l'augmente modérément.[6 ] Ainsi, on pense actuellement que la qualité osseuse ne peut pas être évaluée cliniquement par des mesures autres que la détermination du métabolisme osseux avec des marqueurs biochimiques du remodelage osseux, car ces marqueurs mesurent les cellules osseuses "vivantes".[6] De nombreuses modalités de traitement sont utilisées pour prévenir la perte osseuse et le risque accru de fracture associés à l'ostéoporose et à l'ostéopénie. Une méthode implique l'utilisation d'une supplémentation en calcium et en vitamine D de sorte que l'apport total en calcium soit d'environ 1500 mg/jour. La supplémentation en calcium et en vitamine D peut augmenter la densité minérale osseuse dans une faible mesure, mais pas autant qu'avec d'autres modalités de traitement.[8] Par conséquent, il est souvent associé à une autre méthode de traitement pour une meilleure efficacité. Les bisphosphonates sont de plus en plus utilisés chez les femmes ménopausées. Il a été démontré que ces agents anti-résorptifs préviennent la perte osseuse et réduisent l'incidence des fractures vertébrales et non vertébrales.[9] Il a été démontré que la calcitonine diminue les fractures vertébrales, augmente la densité minérale osseuse au niveau de la colonne lombaire et inhibe le remodelage osseux.[10]

La supplémentation en mélatonine peut être une autre modalité de traitement qui réduit le risque de fracture de la hanche chez les femmes en périménopause. La mélatonine peut remodeler l'os dans des modèles animaux et en culture.[11] La mélatonine agit par l'intermédiaire des récepteurs de la mélatonine pour former des ostéoblastes à partir de cellules souches mésenchymateuses humaines[12] et il a été démontré qu'elle inhibe l'activité des ostéoclastes chez les rongeurs.[13] Les niveaux de mélatonine ont été corrélés avec la modulation des marqueurs osseux, les faibles niveaux nocturnes de mélatonine étant corrélés à une augmentation du métabolisme des marqueurs osseux et à l'ostéoporose.[14] L'ajout de mélatonine exogène supprime le métabolisme des marqueurs osseux.[15] Les travaux de mon laboratoire révèlent que l'application de mélatonine à des cellules souches osseuses humaines cultivées en culture augmente l'activité de la phosphatase alcaline de 50 % et le dépôt de calcium de 10 fois.[16]

HYPOTHÈSE ET OBJECTIFS SPÉCIFIQUES Nous émettons l'hypothèse que la mélatonine améliorera la santé osseuse, la qualité de vie ménopausique et le sommeil par rapport au placebo chez les femmes en périménopause.

1. Évaluer la faisabilité du recrutement de femmes en périménopause désireuses de participer à un essai randomisé de mélatonine versus placebo
2. Évaluer les effets de la mélatonine par rapport au placebo sur les marqueurs de la santé osseuse, de la qualité de vie et des troubles du sommeil.

Critères d'évaluation principaux : les principaux critères de jugement sont le statut du marqueur du remodelage osseux et les taux de mélatonine mesurés dans le sang et la densité osseuse mesurés par la méthode d'Achille.

CRITÈRES SECONDAIRES :

1. Qualité de vie mesurée par le MenQOL, une échelle validée de qualité de vie ménopausique
2. Sommeil, tel que mesuré par le Pittsburgh Sleep Questionnaire

PLAN DE RECHERCHE Cette étude est un essai longitudinal de cohorte de 20 sujets en périménopause et âgés de 45 ans ou plus qui présentent une nouvelle apparition de règles irrégulières non dues à d'autres causes connues telles que les ovaires polykystiques ou l'hypothyroïdie. La périménopause est définie comme le temps entre le début de l'irrégularité menstruelle et la ménopause; aucun test de laboratoire ne permet de diagnostiquer la périménopause. Ainsi, les investigateurs incluront des femmes qui, selon leur âge, sont susceptibles d'être en périménopause (45 ans ou plus) et qui présentent des symptômes de périménopause (règles irrégulières). Une fois qu'une cohorte de 20 sujets est recrutée, les enquêteurs randomiseront les volontaires à l'aide d'un schéma de randomisation bloquée généré par ordinateur. Cinq sujets de l'étude recevront un placebo et 15 sujets de l'étude recevront de la mélatonine, 3 mg). Les femmes inscrites à l'étude seront invitées à prendre leurs traitements par voie orale au coucher chaque jour pendant 6 mois pour coïncider avec la montée nocturne de mélatonine chaque jour. Cette dose de mélatonine a été choisie parce que 3 mg de mélatonine sont couramment utilisés pour induire des déphasages dans les rythmes circadiens chez les humains.[17] Étant donné qu'il s'agit de l'un de nos critères d'évaluation secondaires, cette dose est appropriée. En ce qui concerne les effets de la mélatonine sur les os, on ne sait rien de son efficacité sur la formation osseuse chez les femmes. Par conséquent, la dose de mélatonine a été choisie sur la base de la littérature rapportée en utilisant des modèles de culture précliniques ou in vitro qui ont montré des effets positifs sur la formation osseuse. Ces rapports montrent des effets variables de la mélatonine allant de 400 pM chez le rat [15], à 5 mg de mélatonine chez la souris (données non publiées) à 50 nM sur des cellules souches mésenchymateuses humaines cultivées en culture.[12,16] La biodisponibilité de la mélatonine est de 17 % chez les femmes prenant 250 mcg de mélatonine par voie orale.[18] Ainsi, une dose de 3 mg de mélatonine prise par voie orale entraînerait un taux exogène nocturne de 2,19 mM. La demi-vie terminale de la mélatonine est d'environ 41 minutes chez les femmes [18], cependant, une accumulation de mélatonine dans la moelle osseuse se produit [11]. Par conséquent, ces données suggèrent que notre dose de 3 mg est appropriée pour ces études.

PLANS D'ÉVALUATION ET RÉSULTATS DE L'ÉTUDE Notre critère de jugement principal sera les niveaux de marqueurs du remodelage osseux, OC et NTX, la densité osseuse et la mélatonine pris au départ, puis après 6 mois de traitement. L'évolution des taux de marqueurs du remodelage osseux sera comparée entre ceux qui prennent de la mélatonine et ceux qui prennent un placebo. Les niveaux de base d'OC et de NTX seront calculés. Pour cette étude, les enquêteurs inspecteront également visuellement les données afin d'effectuer des analyses descriptives des caractéristiques démographiques de notre population, telles que l'âge et le poids. Nous explorerons les caractéristiques de tous les individus qui présentent une amélioration significative de leurs marqueurs de renouvellement osseux, tels que l'observance du traitement, le régime alimentaire et le mode de vie, tels que déterminés par le journal. Nous noterons également des caractéristiques telles que le tabagisme actuel ou passé et la consommation d'alcool et de caféine, car les personnes présentant ces facteurs de risque peuvent montrer moins d'amélioration de leurs marqueurs de remodelage osseux. Nous utiliserons l'intention de traiter comme analyse principale. Nous tenterons de minimiser les données manquantes grâce à un suivi attentif des sujets, en maintenant un contact constant avec eux tout au long de la période d'étude et en les rémunérant pour leurs désagréments. Si un sujet abandonne l'étude, les enquêteurs tenteront toujours d'obtenir leurs études de suivi.

Résultats attendus. Nous nous attendons à ce que les femmes en périménopause prenant de la mélatonine montrent une amélioration de la santé osseuse globale, comme le révèlent une augmentation de la densité osseuse, une augmentation de l'OC et une diminution des niveaux de NTX par rapport aux femmes prenant un placebo. Nous nous attendons également à ce que ceux qui prennent de la mélatonine aient un meilleur contrôle sur leurs symptômes de la ménopause, une meilleure qualité de vie et moins de troubles du sommeil par rapport à leurs témoins placebo. Les avantages potentiels de la participation à cette étude comprennent la possibilité de diminuer le remodelage osseux et de réduire le risque de fracture ainsi que d'améliorer le sommeil malgré tout, une condition très affectée dans cette population de femmes. Les données de ces études peuvent fournir des utilisations nouvelles et alternatives de la mélatonine pour la prévention de l'ostéoporose et offrir aux femmes plus d'options pour gérer les maladies associées à la ménopause.