Estudo de Prevenção da Osteoporose com Melatonina (MOPS)

ANTECEDENTES E SIGNIFICADO A osteoporose é uma das doenças esqueléticas mais comuns. Hoje, nos Estados Unidos, 10 milhões de indivíduos têm osteoporose e mais 34 milhões têm baixa massa óssea ou osteopenia, o que os coloca em risco aumentado de algum dia desenvolver osteoporose. Das pessoas afetadas por esse problema, 68% são mulheres.[1] A osteoporose é caracterizada por baixa massa óssea e ruptura da microarquitetura, de modo que menos espículas ósseas mais finas estão presentes, levando a menos suporte estrutural. Essas características marcantes da osteoporose levam ao aumento da fragilidade esquelética e ao aumento do risco de fratura.[2] A fratura de quadril, especificamente, demonstrou ser um grande problema que leva ao aumento da morbidade e mortalidade.[3] Além disso, as fraturas osteoporóticas são responsáveis ​​por grande parte dos gastos com saúde. Em 1995, US$ 13,8 bilhões em gastos com saúde foram atribuídos a fraturas osteoporóticas.[4] Como a saúde dos idosos geralmente se deteriora após a fratura do quadril, os esforços para prevenir a fratura, tratando e prevenindo a osteoporose, são essenciais para reduzir essa causa comum de morbidade, mortalidade e utilização de serviços de saúde.

O pensamento atual sobre o desenvolvimento da osteoporose é que as mudanças na remodelação óssea que ocorrem com o envelhecimento desempenham um papel importante. Um estudo que mediu marcadores de formação óssea, como osteocalcina (OC) e marcadores de reabsorção óssea, como N-telopeptídeo reticulado com colágeno tipo I (NTX), mostrou que as taxas de formação e reabsorção óssea são altas em mulheres idosas . No entanto, a reabsorção óssea aumenta mais do que a formação óssea, levando a reabsorção a ser o principal determinante da massa óssea.[5] Esses marcadores bioquímicos de formação e reabsorção óssea podem desempenhar um papel importante no monitoramento da terapia. Em uma revisão recente que examinou estudos clínicos nos quais os marcadores de remodelação óssea foram medidos após o início do tratamento com um bisfosfonato, os dados mostraram que a supressão dos marcadores de remodelação óssea ocorreu após apenas três meses de terapia.[6,7] Essa supressão nos marcadores de renovação óssea também foi associada à redução do risco de fratura.[6,7] Embora a absorciometria dupla de raios X (DXA) seja o padrão-ouro para o diagnóstico de osteoporose e osteopenia, relatórios recentes mostram que o DXA pode não ser o melhor método para medir a saúde óssea. Por exemplo, fraturas ósseas ocorrem rotineiramente apesar dos níveis modestos de densidade mineral óssea e nenhuma redução significativa no risco de fratura ocorre em pacientes que tomam um dos dois medicamentos padrão, um que aumenta significativamente a densidade mineral óssea e o outro que a aumenta moderadamente.[6 ] Assim, atualmente acredita-se que a qualidade óssea não pode ser avaliada clinicamente por outras medidas além da determinação do metabolismo ósseo com marcadores bioquímicos de remodelação óssea porque esses marcadores medem células ósseas "vivas".[6] Muitas modalidades de tratamento são usadas para prevenir a perda óssea e aumentar o risco de fratura associado à osteoporose e osteopenia. Um método envolve o uso de suplementação de cálcio e vitamina D, de modo que a ingestão total de cálcio seja de aproximadamente 1.500 mg/dia. A suplementação de cálcio e vitamina D pode aumentar a densidade mineral óssea em pequena extensão, mas não no mesmo grau observado em outras modalidades de tratamento.[8] Portanto, muitas vezes é combinado com outro método de tratamento para melhor eficácia. Os bisfosfonatos estão sendo usados ​​cada vez com mais frequência em mulheres na pós-menopausa. Esses agentes antirreabsortivos demonstraram prevenir a perda óssea e reduzir a incidência de fraturas vertebrais e não vertebrais.[9] Foi demonstrado que a calcitonina diminui as fraturas vertebrais, aumenta a densidade mineral óssea na coluna lombar e inibe a remodelação óssea.[10]

A suplementação de melatonina pode ser outra modalidade de tratamento que reduz o risco de fratura de quadril em mulheres na perimenopausa. A melatonina pode remodelar o osso em modelos animais e em cultura.[11] A melatonina funciona por meio de receptores de melatonina para formar osteoblastos a partir de células-tronco mesenquimais humanas[12] e demonstrou inibir a atividade dos osteoclastos em roedores.[13] Os níveis de melatonina foram correlacionados com a modulação de marcadores ósseos, de modo que baixos níveis noturnos de melatonina se correlacionam com um aumento no metabolismo de marcadores ósseos e osteoporose.[14] A adição de melatonina exógena suprime o metabolismo dos marcadores ósseos.[15] O trabalho do meu laboratório revela que a aplicação de melatonina em células-tronco ósseas humanas cultivadas em cultura aumenta a atividade da fosfatase alcalina em 50% e a deposição de cálcio em 10 vezes.[16]

HIPÓTESE E OBJETIVOS ESPECÍFICOS Nossa hipótese é que a melatonina melhorará a saúde óssea, a qualidade de vida na menopausa e o sono em comparação com o placebo em mulheres na perimenopausa.

1. Avaliar a viabilidade de recrutar mulheres na perimenopausa dispostas a participar de um estudo randomizado de melatonina versus placebo
2. Avaliar os efeitos da melatonina versus placebo em marcadores de saúde óssea, qualidade de vida e distúrbios do sono.

ENDPOINTS PRIMÁRIOS: As variáveis ​​de desfecho primário são o status do marcador de renovação óssea e os níveis de melatonina medidos no sangue e a densidade óssea medida pelo método de Aquiles.

ENDPOINTS SECUNDÁRIOS:

1. Qualidade de vida medida pelo MenQOL, uma escala validada de qualidade de vida na menopausa
2. Sono, conforme medido pelo Questionário de Sono de Pittsburgh

PLANO DE PESQUISA Este estudo é um estudo de coorte longitudinal de 20 indivíduos que estão na perimenopausa e com 45 anos de idade ou mais, que têm um novo início de menstruação irregular não devido a outras causas conhecidas, como ovários policísticos ou hipotireoidismo. A perimenopausa é definida como o tempo entre o início da irregularidade menstrual e a menopausa; não há nenhum teste de laboratório que seja diagnóstico de perimenopausa. Assim, os investigadores incluirão mulheres que, de acordo com a idade, provavelmente estão na perimenopausa (45 anos ou mais) e que apresentam sintomas de perimenopausa (menstruação irregular). Depois que uma coorte de 20 indivíduos for recrutada, os investigadores randomizarão os voluntários usando um esquema de randomização bloqueada gerado por computador. Cinco sujeitos do estudo receberão placebo e 15 sujeitos do estudo receberão melatonina, 3 mg). As mulheres inscritas no estudo serão solicitadas a tomar seus tratamentos por via oral na hora de dormir todos os dias durante 6 meses para coincidir com o aumento noturno de melatonina todos os dias. Essa dose de melatonina foi escolhida porque 3 mg de melatonina são comumente usados ​​para induzir mudanças de fase nos ritmos circadianos em pessoas.[17] Visto que este é um dos nossos endpoints secundários, esta dose é apropriada. Com relação aos efeitos da melatonina no osso, nada se sabe sobre sua eficácia na formação de osso em mulheres. Portanto, a dose de melatonina foi escolhida com base na literatura relatada usando modelos pré-clínicos ou de cultura in vitro que mostraram efeitos positivos na formação óssea. Esses relatórios mostram efeitos variáveis ​​da melatonina variando de 400 pM em ratos [15], a 5 mg de melatonina em camundongos (dados não publicados) a 50 nM em células-tronco mesenquimais humanas cultivadas em cultura.[12,16] A biodisponibilidade da melatonina é de 17% em mulheres que tomam 250 mcg de melatonina por via oral.[18] Assim, uma dose de 3 mg de melatonina tomada por via oral resultaria em um nível exógeno noturno de 2,19 mM. A meia-vida terminal da melatonina é de cerca de 41 minutos nas mulheres [18], no entanto, ocorre acúmulo de melatonina na medula óssea [11]. Portanto, esses dados sugerem que nossa dose de 3 mg é apropriada para esses estudos.

PLANOS PARA AVALIAÇÃO E RESULTADOS DO ESTUDO Nosso resultado primário serão os níveis de marcadores de remodelação óssea, OC e NTX, densidade óssea e melatonina tomados no início e depois de 6 meses de tratamento. A mudança nos níveis de marcadores de remodelação óssea será comparada entre aqueles que tomam melatonina e aqueles que tomam placebo. Os níveis basais de OC e NTX serão calculados. Para este estudo, os investigadores também inspecionarão visualmente os dados para realizar análises descritivas das características demográficas de nossa população, como idade e peso. Exploraremos as características de qualquer indivíduo que tenha uma melhora significativa em seus marcadores de remodelação óssea, como adesão ao tratamento, dieta e estilo de vida conforme determinado pelo diário. Também anotaremos características como tabagismo atual ou passado e consumo de álcool e cafeína, pois indivíduos com esses fatores de risco podem apresentar menos melhora em seus marcadores de remodelação óssea. Usaremos a intenção de tratar como nossa análise primária. Tentaremos minimizar a falta de dados com acompanhamento cuidadoso dos sujeitos, mantendo contato consistente com eles durante o período do estudo e remunerando-os por sua inconveniência. Se um sujeito desistir do estudo, os investigadores ainda tentarão obter seus estudos de acompanhamento.

Resultados esperados. Esperamos que as mulheres na perimenopausa tomando melatonina mostrem uma melhora na saúde óssea geral, conforme revelado por um aumento na densidade óssea, um aumento no OC e uma diminuição nos níveis de NTX quando comparadas às mulheres que tomam placebo. Também esperamos que aqueles que tomam melatonina tenham melhor controle sobre os sintomas da menopausa, melhor qualidade de vida e menos distúrbios do sono em comparação com os controles placebo. Os benefícios potenciais de participar deste estudo incluem a possibilidade de diminuir a renovação óssea e reduzir o risco de fratura, bem como melhorar o sono independentemente, uma condição muito afetada nessa população de mulheres. Os dados desses estudos podem fornecer usos novos e alternativos para a melatonina na prevenção da osteoporose e fornecer às mulheres mais opções para controlar doenças associadas à menopausa.