멜라토닌 골다공증 예방 연구 (MOPS)

배경 및 의의 골다공증은 가장 흔한 골격 질환 중 하나입니다. 오늘날 미국에서는 1,000만 명이 골다공증을 앓고 있고 3,400만 명 이상이 낮은 골량 또는 골감소증을 앓고 있어 언젠가는 골다공증이 발병할 위험이 높아집니다. 이 문제의 영향을 받는 사람들 중 68%가 여성입니다.[1] 골다공증은 낮은 뼈 질량과 미세구조적 붕괴를 특징으로 하며, 더 적은 수의 더 얇은 골편이 존재하여 구조적 지지력이 떨어집니다. 골다공증의 이러한 특징은 골격의 취약성 증가와 골절 위험 증가로 이어집니다.[2] 고관절 골절은 특히 이환율과 사망률을 증가시키는 주요 문제인 것으로 나타났습니다.[3] 또한 골다공증성 골절은 의료비 지출의 상당 부분을 차지합니다. 1995년에 138억 달러의 의료비 지출이 골다공증성 골절에 기인했습니다.[4] 고관절 골절 후 노인의 건강이 악화되는 경우가 많기 때문에 골다공증을 치료하고 예방하여 골절을 예방하려는 노력은 이환율, 사망률 및 의료 서비스 이용의 일반적인 원인을 줄이는 데 중요합니다.

골다공증 발병에 대한 현재의 생각은 노화와 함께 발생하는 뼈 교체의 변화가 주요 요인으로 작용한다는 것입니다. 오스테오칼신(OC)과 같은 골 형성 마커와 I형 콜라겐 가교 N-텔로펩티드(NTX)와 같은 골 흡수 마커를 측정한 한 연구에서는 노인 여성에서 골 형성 및 재흡수의 비율이 높다는 것을 보여주었습니다. . 그러나 골 재흡수는 골 형성보다 더 많이 증가하여 재흡수가 골량의 주요 결정 요인이 됩니다.[5] 뼈 형성 및 흡수의 이러한 생화학적 마커는 치료를 모니터링하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 비스포스포네이트로 치료를 시작한 후 골 전환 표지자를 측정한 임상 연구를 조사한 최근 리뷰에서 데이터는 골 전환 표지자의 억제가 불과 3개월의 치료 후에 발생했음을 보여주었습니다.[6,7] 이러한 뼈 전환 마커의 억제는 골절 위험 감소와도 관련이 있습니다.[6,7] 이중 X선 흡수계측법(DXA)이 골다공증 및 골감소증 진단의 황금 표준이지만 최근 보고에 따르면 DXA가 뼈 건강을 측정하는 최선의 방법은 아닐 수 있습니다. 예를 들어, 골절은 보통의 골밀도 수준에도 불구하고 일상적으로 발생하며 두 가지 표준 약물(골밀도를 크게 증가시키는 약물과 골밀도를 적당히 증가시키는 약물) 중 하나를 복용하는 환자에게서 골절 위험이 크게 감소하지 않습니다.[6 ] 따라서, 현재는 이러한 마커가 "살아있는" 뼈 세포를 측정하기 때문에 골 교체의 생화학적 마커를 사용한 골 대사 측정 이외의 측정에 의해 골질을 임상적으로 평가할 수 없다고 생각됩니다.[6] 골다공증 및 골감소증과 관련된 골 손실 및 골절 위험 증가를 예방하기 위해 많은 치료 양식이 사용됩니다. 한 가지 방법은 총 칼슘 섭취량이 하루에 약 1500mg이 되도록 칼슘과 비타민 D를 보충하는 것입니다. 칼슘과 비타민 D 보충은 뼈의 미네랄 밀도를 약간 증가시킬 수 있지만 다른 치료 양식에서 볼 수 있는 것과 거의 같은 정도는 아닙니다.[8] 따라서 더 나은 효능을 위해 다른 치료법과 병행하는 경우가 많습니다. 비스포스포네이트는 폐경 후 여성에서 점점 더 자주 사용되고 있습니다. 이러한 항흡수제는 뼈 손실을 예방하고 척추 및 비척추 골절의 발생률을 감소시키는 것으로 나타났습니다.[9] 칼시토닌은 척추 골절을 감소시키고 요추의 골밀도를 증가시키며 골교체를 억제하는 것으로 나타났습니다.[10]

멜라토닌 보충은 폐경기 여성의 고관절 골절 위험을 낮추는 또 다른 치료법일 수 있습니다. 멜라토닌은 동물 모델과 배양에서 뼈를 개조할 수 있습니다.[11] 멜라토닌은 멜라토닌 수용체를 통해 작동하여 인간 중간엽 줄기 세포[12]에서 조골세포를 형성하고 설치류에서 파골세포 활동을 억제하는 것으로 나타났습니다.[13] 멜라토닌 수치는 골 표지자 조절과 관련이 있으며, 이에 따라 낮은 야간 멜라토닌 수치는 골 표지자 대사 및 골다공증 증가와 관련이 있습니다.[14] 외인성 멜라토닌의 추가는 뼈 마커 대사를 억제합니다.[15] 내 연구실에서 수행한 연구에 따르면 배양된 인간 뼈 줄기 세포에 멜라토닌을 적용하면 알칼리성 포스파타제 활성이 50% 증가하고 칼슘 침착이 10배 증가합니다.[16]

가설 및 구체적인 목표 우리는 멜라토닌이 폐경기 여성의 뼈 건강, 폐경기 삶의 질 및 수면을 위약에 비해 개선할 것이라는 가설을 세웁니다.

1. 멜라토닌 대 위약의 무작위 시험에 등록할 의향이 있는 폐경기 여성 모집 가능성 평가
2. 뼈 건강, 삶의 질 및 수면 장애 지표에 대한 멜라토닌과 위약의 효과를 평가합니다.

1차 종료점: 1차 결과 변수는 골교체 마커 상태, 아킬레스법으로 측정한 혈액 및 골밀도로 측정한 멜라토닌 수치입니다.

이차 종점:

1. 갱년기 삶의 질의 검증된 척도인 MenQOL로 측정한 삶의 질
2. Pittsburgh Sleep Questionnaire로 측정한 수면

연구 계획 이 연구는 다낭성 난소 또는 갑상선 기능 저하증과 같은 다른 알려진 원인으로 인한 것이 아니라 불규칙한 월경의 새로운 시작을 가진 폐경기 주변기이고 45세 이상인 20명의 피험자를 대상으로 한 종적 코호트 시험입니다. Perimenopause는 월경 불규칙의 시작과 폐경 사이의 시간으로 정의됩니다. 폐경기를 진단하는 실험실 테스트는 없습니다. 따라서 조사자는 연령에 따라 폐경기 주변기(45세 이상)일 가능성이 있고 폐경기 증상(불규칙한 월경)이 있는 여성을 포함할 것입니다. 20명의 피험자 코호트가 모집되면 조사관은 컴퓨터 생성 차단 무작위화 계획을 사용하여 지원자를 무작위화합니다. 5명의 연구 대상자는 위약을 투여받고 15명의 연구 대상자는 멜라토닌(3mg)을 투여받습니다. 이 연구에 등록한 여성들은 매일 밤에 멜라토닌이 급증하는 것과 일치하도록 6개월 동안 매일 취침 시간에 입으로 치료를 받도록 요청받을 것입니다. 이 용량의 멜라토닌을 선택한 이유는 3mg의 멜라토닌이 사람들의 일주기 리듬의 위상 이동을 유도하는 데 일반적으로 사용되기 때문입니다.[17] 이것이 우리의 2차 종점 중 하나임을 감안할 때 이 용량이 적절합니다. 멜라토닌이 뼈에 미치는 영향과 관련하여 여성의 뼈 형성에 대한 효능에 대해서는 알려진 바가 없습니다. 따라서 멜라토닌의 용량은 뼈 형성에 긍정적인 영향을 미치는 전임상 또는 체외 배양 모델을 사용하여 보고된 문헌을 기반으로 선택되었습니다. 이 보고서는 쥐에서 400pM[15], 마우스에서 5mg 멜라토닌(미공개 데이터), 배양에서 성장한 인간 중간엽 줄기 세포에서 50nM 범위의 다양한 멜라토닌 효과를 보여줍니다.[12,16] 멜라토닌의 생체 이용률은 250mcg 멜라토닌 포를 복용하는 여성에서 17%입니다.[18] 따라서 3mg 용량의 멜라토닌을 입으로 섭취하면 야간 외인성 수치가 2.19mM이 됩니다. 멜라토닌의 말단 반감기는 암컷에서 약 41분이지만 [18] 골수에 멜라토닌이 축적됩니다 [11]. 따라서 이러한 데이터는 3mg 용량이 이러한 연구에 적합함을 시사합니다.

평가 및 연구 결과에 대한 계획 우리의 주요 결과는 기준선과 치료 6개월 후의 뼈 전환 마커, OC 및 NTX, 골밀도 및 멜라토닌의 수준이 될 것입니다. 멜라토닌을 복용한 사람과 위약을 복용한 사람 사이의 뼈 회전율 마커 수준의 변화를 비교합니다. OC 및 NTX의 기준선 수준이 계산됩니다. 이 연구를 위해 조사관은 나이, 체중과 같은 인구 통계학적 특성에 대한 설명 분석을 수행하기 위해 데이터를 시각적으로 검사할 것입니다. 우리는 일기에 의해 결정된 대로 치료, 식이요법 및 라이프스타일 준수와 같은 골 회전율 마커에서 상당한 개선이 있는 모든 개인의 특성을 탐구할 것입니다. 또한 현재 또는 과거의 흡연, 알코올 및 카페인 소비와 같은 특성을 기록할 것입니다. 이러한 위험 요인이 있는 개인은 골교체 마커의 개선이 덜 나타날 수 있습니다. 우리는 우리의 주요 분석으로 치료할 의도를 사용할 것입니다. 피험자에 대한 세심한 사후관리, 연구 기간 동안 지속적인 연락 유지, 불편에 대한 보상 등을 통해 누락된 데이터를 최소화하도록 노력하겠습니다. 피험자가 연구에서 탈락하는 경우 조사관은 여전히 ​​후속 연구를 얻으려고 시도합니다.

예상 결과.우리는 멜라토닌을 복용하는 폐경기 여성이 위약을 복용하는 여성에 비해 골밀도 증가, OC 증가 및 NTX 수준 감소로 밝혀진 바와 같이 전반적인 뼈 건강이 개선될 것으로 기대합니다. 우리는 또한 멜라토닌을 복용하는 사람들이 위약 대조군에 비해 갱년기 증상을 더 잘 통제하고 삶의 질이 향상되며 수면 장애가 덜할 것으로 기대합니다. 이 연구에 참여함으로써 얻을 수 있는 잠재적인 이점에는 이 여성 집단에서 많은 영향을 받는 상태와 관계없이 수면을 개선할 뿐만 아니라 뼈 회전율 감소 및 골절 위험 감소 가능성이 포함됩니다. 이러한 연구의 데이터는 골다공증 예방을 위한 멜라토닌의 새롭고 대안적인 용도를 제공하고 여성에게 폐경기와 관련된 질병을 관리할 수 있는 더 많은 옵션을 제공할 수 있습니다.