Estudio de prevención de la osteoporosis con melatonina (MOPS)

ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO La osteoporosis es uno de los trastornos esqueléticos más comunes. Hoy en los Estados Unidos, 10 millones de personas tienen osteoporosis y 34 millones más tienen baja masa ósea u osteopenia, lo que los coloca en mayor riesgo de desarrollar osteoporosis algún día. De las personas afectadas por este problema, el 68% son mujeres.[1] La osteoporosis se caracteriza por una masa ósea baja y una alteración de la microarquitectura, de modo que hay menos espículas óseas más delgadas que conducen a un soporte estructural menor. Estas características distintivas de la osteoporosis provocan una mayor fragilidad esquelética y un mayor riesgo de fracturas.[2] Específicamente, se ha demostrado que la fractura de cadera es un problema importante que conduce a una mayor morbilidad y mortalidad.[3] Además, las fracturas osteoporóticas son responsables de una gran parte del gasto en atención médica. En 1995, $13.800 millones en gastos de atención médica se atribuyeron a fracturas osteoporóticas.[4] Debido a que la salud de los adultos mayores a menudo se deteriora después de una fractura de cadera, los esfuerzos para prevenir la fractura mediante el tratamiento y la prevención de la osteoporosis son fundamentales para reducir esta causa común de morbilidad, mortalidad y utilización de los servicios de salud.

El pensamiento actual sobre el desarrollo de la osteoporosis es que los cambios en el recambio óseo que ocurren con el envejecimiento juegan un factor importante. Un estudio que midió los marcadores de formación ósea, como la osteocalcina (OC), y los marcadores de resorción ósea, como el N-telopéptido reticulado con colágeno tipo I (NTX), mostró que las tasas de formación y resorción ósea son altas en mujeres de edad avanzada . Sin embargo, la resorción ósea aumenta más que la formación de hueso, lo que hace que la resorción sea el principal determinante de la masa ósea.[5] Estos marcadores bioquímicos de formación y reabsorción ósea pueden desempeñar un papel importante en el seguimiento de la terapia. En una revisión reciente que examinó estudios clínicos en los que se midieron los marcadores de recambio óseo después de comenzar el tratamiento con un bisfosfonato, los datos mostraron que la supresión de los marcadores de recambio óseo ocurrió después de tan solo tres meses de terapia.[6,7] Esta supresión de los marcadores de recambio óseo también se relacionó con una reducción del riesgo de fractura.[6,7] Aunque la absorciometría dual de rayos X (DXA) es el estándar de oro para el diagnóstico de osteoporosis y osteopenia, informes recientes muestran que la DXA puede no ser el mejor método para medir la salud ósea. Por ejemplo, las fracturas óseas ocurren de forma rutinaria a pesar de los niveles modestos de densidad mineral ósea y no se produce una reducción significativa en el riesgo de fractura en pacientes que toman uno de los dos medicamentos estándar, uno que aumenta significativamente la densidad mineral ósea y el otro que la aumenta moderadamente.[6 ] Por lo tanto, actualmente se cree que la calidad del hueso no se puede evaluar clínicamente con otras medidas que no sean la determinación del metabolismo óseo con marcadores bioquímicos del recambio óseo porque estos marcadores miden las células óseas "vivas".[6] Se utilizan muchas modalidades de tratamiento para prevenir la pérdida ósea y el aumento del riesgo de fractura asociado con la osteoporosis y la osteopenia. Un método implica el uso de suplementos de calcio y vitamina D de modo que la ingesta total de calcio sea de aproximadamente 1500 mg/día. La administración de suplementos de calcio y vitamina D puede aumentar la densidad mineral ósea en una pequeña medida, pero no tanto como se observa con otras modalidades de tratamiento.[8] Por lo tanto, a menudo se combina con otro método de tratamiento para una mayor eficacia. Los bisfosfonatos se utilizan cada vez con mayor frecuencia en mujeres posmenopáusicas. Se ha demostrado que estos agentes antirresortivos previenen la pérdida ósea y reducen la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales.[9] Se ha demostrado que la calcitonina reduce las fracturas vertebrales, aumenta la densidad mineral ósea en la columna lumbar e inhibe el recambio óseo.[10]

La suplementación con melatonina puede ser otra modalidad de tratamiento que reduce el riesgo de fractura de cadera en mujeres perimenopáusicas. La melatonina puede remodelar el hueso en modelos animales y en cultivo.[11] La melatonina funciona a través de los receptores de melatonina para formar osteoblastos a partir de células madre mesenquimales humanas[12] y se ha demostrado que inhibe la actividad de los osteoclastos en roedores.[13] Los niveles de melatonina se han correlacionado con la modulación de los marcadores óseos, por lo que los niveles nocturnos bajos de melatonina se correlacionan con un aumento del metabolismo de los marcadores óseos y la osteoporosis.[14] La adición de melatonina exógena suprime el metabolismo de los marcadores óseos.[15] El trabajo de mi laboratorio revela que la aplicación de melatonina a células madre óseas humanas cultivadas aumenta la actividad de la fosfatasa alcalina en un 50 % y la deposición de calcio en 10 veces.[16]

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ESPECÍFICOS Nuestra hipótesis es que la melatonina mejorará la salud ósea, la calidad de vida de la menopausia y el sueño en comparación con el placebo en mujeres perimenopáusicas.

1. Evaluar la viabilidad de reclutar mujeres perimenopáusicas dispuestas a participar en un ensayo aleatorizado de melatonina versus placebo
2. Evaluar los efectos de la melatonina frente al placebo en los marcadores de salud ósea, calidad de vida y trastornos del sueño.

EVALUACIONES PRIMARIAS: Las variables de resultado primarias son el estado del marcador de recambio óseo y los niveles de melatonina medidos en la sangre y la densidad ósea medida por el método Achilles.

VALORACIONES SECUNDARIAS:

1. Calidad de vida medida por MenQOL, una escala validada de calidad de vida menopáusica
2. Sueño, medido por el Cuestionario de Sueño de Pittsburgh

PLAN DE INVESTIGACIÓN Este estudio es un ensayo de cohorte longitudinal de 20 sujetos perimenopáusicos y mayores de 45 años que tienen menstruaciones irregulares de nueva aparición que no se deben a otras causas conocidas, como ovarios poliquísticos o hipotiroidismo. La perimenopausia se define como el tiempo entre el inicio de la irregularidad menstrual y la menopausia; no existe una prueba de laboratorio que sea diagnóstica de la perimenopausia. Por lo tanto, los investigadores incluirán mujeres que, según su edad, probablemente sean perimenopáusicas (45 años o más) y que tengan síntomas de perimenopausia (menstruaciones irregulares). Una vez que se recluta una cohorte de 20 sujetos, los investigadores aleatorizarán a los voluntarios utilizando un esquema de aleatorización por bloques generado por computadora. Cinco sujetos del estudio recibirán placebo y 15 sujetos del estudio recibirán melatonina, 3 mg). A las mujeres inscritas en el estudio se les pedirá que tomen sus tratamientos por vía oral a la hora de acostarse todos los días durante 6 meses para que coincidan con el aumento nocturno de melatonina cada día. Se eligió esta dosis de melatonina porque 3 mg de melatonina se usan comúnmente para inducir cambios de fase en los ritmos circadianos en las personas.[17] Dado que este es uno de nuestros criterios de valoración secundarios, esta dosis es adecuada. Con respecto a los efectos de la melatonina en los huesos, no se sabe nada sobre su eficacia en la formación de huesos en las mujeres. Por lo tanto, la dosis de melatonina se eligió en base a la literatura reportada utilizando modelos de cultivo preclínicos o in vitro que mostraron efectos positivos en la formación ósea. Estos informes muestran efectos variables de la melatonina que van desde 400 pM en ratas [15] hasta 5 mg de melatonina en ratones (datos no publicados) y 50 nM en células madre mesenquimales humanas cultivadas.[12,16] La biodisponibilidad de la melatonina es del 17 % en mujeres que toman 250 mcg de melatonina por vía oral.[18] Por lo tanto, una dosis de 3 mg de melatonina por vía oral daría como resultado un nivel exógeno nocturno de 2,19 mM. La vida media terminal de la melatonina es de aproximadamente 41 minutos en las mujeres [18]; sin embargo, se produce una acumulación de melatonina en la médula ósea [11]. Por lo tanto, estos datos sugieren que nuestra dosis de 3 mg es adecuada para estos estudios.

PLANES PARA LA EVALUACIÓN Y LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO Nuestro resultado principal serán los niveles de marcadores de recambio óseo, OC y NTX, densidad ósea y melatonina tomados al inicio y después de 6 meses de tratamiento. El cambio en los niveles del marcador de recambio óseo se comparará entre los que toman melatonina y los que toman placebo. Se calcularán los niveles de referencia de OC y NTX. Para este estudio, los investigadores también inspeccionarán visualmente los datos para realizar análisis descriptivos de las características demográficas de nuestra población, como la edad y el peso. Exploraremos las características de cualquier persona que tenga una mejora significativa en sus marcadores de recambio óseo, como el cumplimiento del tratamiento, la dieta y el estilo de vida según lo determine el diario. También tomaremos nota de características como el tabaquismo actual o pasado y el consumo de alcohol y cafeína, ya que las personas con estos factores de riesgo pueden mostrar una mejora menor en sus marcadores de recambio óseo. Utilizaremos la intención de tratar como nuestro análisis principal. Intentaremos minimizar los datos faltantes con un seguimiento cuidadoso de los sujetos, manteniendo un contacto constante con ellos durante el período de estudio y retribuyéndoles por sus molestias. Si un sujeto abandona el estudio, los investigadores aún intentarán obtener sus estudios de seguimiento.

Resultados esperados. Esperamos que las mujeres perimenopáusicas que toman melatonina muestren una mejora en la salud ósea general como lo revela un aumento en la densidad ósea, un aumento en la OC y una disminución en los niveles de NTX en comparación con aquellas mujeres que toman placebo. También esperamos que quienes toman melatonina tengan un mejor control sobre sus síntomas menopáusicos, una mejor calidad de vida y menos trastornos del sueño en comparación con los controles de placebo. Los beneficios potenciales de participar en este estudio incluyen la posibilidad de disminuir el recambio óseo y reducir el riesgo de fracturas, además de mejorar el sueño independientemente, una condición muy afectada en esta población de mujeres. Los datos de estos estudios pueden proporcionar usos novedosos y alternativos para la melatonina para la prevención de la osteoporosis y brindar a las mujeres más opciones para controlar las enfermedades asociadas con la menopausia.