Onderzoek naar de preventie van osteoporose door melatonine (MOPS)

ACHTERGROND EN BETEKENIS Osteoporose is een van de meest voorkomende skeletaandoeningen. Tegenwoordig hebben in de Verenigde Staten 10 miljoen mensen osteoporose en 34 miljoen meer hebben een lage botmassa of osteopenie, waardoor ze een verhoogd risico lopen om op een dag osteoporose te ontwikkelen. Van de mensen die door dit probleem worden getroffen, is 68% vrouw.[1] Osteoporose wordt gekenmerkt door een lage botmassa en verstoring van de microarchitectuur, zodat er minder, dunnere benige spicules aanwezig zijn, wat leidt tot minder structurele ondersteuning. Deze kenmerkende kenmerken van osteoporose leiden tot een grotere kwetsbaarheid van het skelet en een verhoogd risico op fracturen.[2] Met name heupfracturen blijken een groot probleem te zijn dat leidt tot verhoogde morbiditeit en mortaliteit.[3] Daarnaast zijn osteoporotische fracturen verantwoordelijk voor een groot deel van de zorguitgaven. In 1995 was 13,8 miljard dollar aan uitgaven voor gezondheidszorg toe te schrijven aan osteoporotische fracturen.[4] Omdat de gezondheid van oudere volwassenen vaak verslechtert na een heupfractuur, zijn inspanningen om fracturen te voorkomen door osteoporose te behandelen en te voorkomen van cruciaal belang om deze veelvoorkomende oorzaak van morbiditeit, mortaliteit en gebruik van de gezondheidszorg te verminderen.

Het huidige denken over het ontstaan ​​van osteoporose is dat de veranderingen in de botombouw die optreden bij het ouder worden een grote rol spelen. Een studie waarin markers van botvorming werden gemeten, zoals osteocalcine (OC), en markers van botresorptie, zoals type I collageen cross-linked N-telopeptide (NTX), toonde aan dat de snelheid van botvorming en -resorptie hoog is bij oudere vrouwen . Botresorptie neemt echter meer toe dan botvorming, waardoor resorptie de belangrijkste bepalende factor is voor botmassa. Deze biochemische markers van botvorming en -resorptie kunnen een belangrijke rol spelen bij het monitoren van therapie. In een recent overzicht waarin klinische onderzoeken werden onderzocht waarin markers voor botomzetting werden gemeten na het starten van de behandeling met een bisfosfonaat, toonden de gegevens aan dat onderdrukking van markers voor botomzetting optrad na slechts drie maanden therapie.[6,7] Deze onderdrukking van markers voor botomzetting werd ook in verband gebracht met een vermindering van het risico op fracturen.[6,7] Hoewel dubbele röntgenabsorptiometrie (DXA) de gouden standaard is voor de diagnose van osteoporose en osteopenie, tonen recente rapporten aan dat DXA misschien niet de beste methode is om de botgezondheid te meten. Botbreuken komen bijvoorbeeld routinematig voor ondanks bescheiden botmineraaldichtheidsniveaus en er treedt geen significante vermindering van het risico op fracturen op bij patiënten die een van de twee standaardmedicijnen gebruiken, de ene die de botmineraaldichtheid aanzienlijk verhoogt en de andere die deze matig verhoogt.[6] ] Daarom wordt momenteel aangenomen dat botkwaliteit mogelijk niet klinisch kan worden beoordeeld door andere maatregelen dan de bepaling van botmetabolisme met biochemische markers van botomzetting, omdat deze markers "levende" botcellen meten. [6] Er worden veel behandelingsmodaliteiten gebruikt om het botverlies en het verhoogde risico op fracturen geassocieerd met osteoporose en osteopenie te voorkomen. Eén methode omvat het gebruik van calcium- en vitamine D-suppletie zodat de totale calciuminname ongeveer 1500 mg/dag is. Suppletie met calcium en vitamine D kan de botmineraaldichtheid in geringe mate verhogen, maar lang niet in dezelfde mate als bij andere behandelingsmodaliteiten.[8] Daarom wordt het vaak gecombineerd met een andere behandelmethode voor een betere werkzaamheid. Bisfosfonaten worden steeds vaker gebruikt door postmenopauzale vrouwen. Van deze antiresorptiemiddelen is aangetoond dat ze botverlies voorkomen en de incidentie van wervel- en niet-vertebrale fracturen verminderen.[9] Van calcitonine is aangetoond dat het wervelfracturen vermindert, de botmineraaldichtheid bij de lumbale wervelkolom verhoogt en botvernieuwing remt.[10]

Suppletie met melatonine kan een andere behandelingsmodaliteit zijn die het risico op heupfracturen bij vrouwen in de perimenopauze verlaagt. Melatonine kan bot verbouwen in diermodellen en in cultuur.[11] Melatonine werkt via melatoninereceptoren om osteoblasten te vormen uit menselijke mesenchymale stamcellen [12] en het is aangetoond dat het de osteoclastactiviteit bij knaagdieren remt. [13] Melatoninespiegels zijn gecorreleerd met modulerende botmarkers, waarbij lage nachtelijke niveaus van melatonine correleren met een toename van het metabolisme van botmarkers en osteoporose. [14] De toevoeging van exogeen melatonine onderdrukt het metabolisme van botmarkers.[15] Uit werk uit mijn laboratorium blijkt dat toepassing van melatonine op menselijke botstamcellen die in cultuur zijn gekweekt, de activiteit van alkalische fosfatase met 50% en de calciumafzetting met een factor 10 verhoogt.[16]

HYPOTHESE EN SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN We veronderstellen dat melatonine de gezondheid van de botten, de kwaliteit van leven in de menopauze en de slaap zal verbeteren in vergelijking met placebo bij vrouwen in de perimenopauzale periode.

1. Beoordeel de haalbaarheid van het werven van vrouwen in de perimenopauzale periode die bereid zijn deel te nemen aan een gerandomiseerde studie van melatonine versus placebo
2. Beoordeel de effecten van melatonine versus placebo op markers van botgezondheid, kwaliteit van leven en slaapstoornissen.

PRIMAIRE EINDPUNTEN: De primaire uitkomstvariabelen zijn de markerstatus van de botomzetting en de melatoninespiegels zoals gemeten in het bloed en de botdichtheid zoals gemeten met de Achilles-methode.

SECUNDAIRE EINDPUNTEN:

1. Kwaliteit van leven zoals gemeten door de MenQOL, een gevalideerde schaal van kwaliteit van leven in de menopauze
2. Slaap, zoals gemeten door de Pittsburgh Sleep Questionnaire

ONDERZOEKSPLAN Deze studie is een longitudinaal cohortonderzoek met 20 proefpersonen in de perimenopauzale leeftijd van 45 jaar of ouder die een nieuwe onregelmatige menstruatie hebben die niet te wijten is aan andere bekende oorzaken zoals polycysteuze eierstokken of hypothyreoïdie. De perimenopauze wordt gedefinieerd als de tijd tussen het begin van de onregelmatige menstruatie en de menopauze; er is geen laboratoriumtest die diagnostisch is voor de perimenopauze. De onderzoekers zullen dus vrouwen opnemen die, op basis van hun leeftijd, waarschijnlijk perimenopauzaal zijn (45 jaar of ouder) en die symptomen van perimenopauze (onregelmatige menstruatie) hebben. Zodra een cohort van 20 proefpersonen is gerekruteerd, zullen de onderzoekers de vrijwilligers randomiseren met behulp van een door de computer gegenereerd geblokkeerd randomisatieschema. Vijf proefpersonen krijgen een placebo en 15 proefpersonen krijgen melatonine (3 mg). De vrouwen die deelnamen aan het onderzoek zullen worden gevraagd om hun behandelingen gedurende 6 maanden elke dag voor het slapengaan via de mond in te nemen, zodat ze samenvallen met de nachtelijke toename van melatonine elke dag. Deze dosis melatonine is gekozen omdat 3 mg melatonine vaak wordt gebruikt om faseverschuivingen in circadiane ritmes bij mensen op te wekken.[17] Aangezien dit een van onze secundaire eindpunten is, is deze dosis geschikt. Wat betreft de effecten van melatonine op het bot, is er niets bekend over de werkzaamheid ervan bij de vorming van bot bij vrouwen. Daarom werd de dosis melatonine gekozen op basis van de gerapporteerde literatuur met behulp van preklinische of in vitro kweekmodellen die positieve effecten op botvorming lieten zien. Deze rapporten tonen variabele effecten van melatonine variërend van 400 pM bij ratten [15] tot 5 mg melatonine bij muizen (niet-gepubliceerde gegevens) tot 50 nM op menselijke mesenchymale stamcellen gekweekt in cultuur.[12,16] De biologische beschikbaarheid van melatonine is 17% bij vrouwen die 250 mcg melatonine oraal innemen.[18] Een dosis van 3 mg melatonine die via de mond wordt ingenomen, zou dus resulteren in een nachtelijk exogeen niveau van 2,19 mM. De terminale halfwaardetijd van melatonine is ongeveer 41 minuten bij vrouwen [18], maar er treedt ophoping van melatonine in het beenmerg op [11]. Daarom suggereren deze gegevens dat onze dosis van 3 mg geschikt is voor deze onderzoeken.

PLANNEN VOOR BEOORDELING EN STUDIERESULTATEN Onze primaire uitkomst zijn de niveaus van markers voor botomzetting, OC en NTX, botdichtheid en melatonine, genomen bij aanvang en daarna na 6 maanden behandeling. De verandering in markerniveaus voor botomzetting zal worden vergeleken tussen degenen die melatonine gebruiken en degenen die placebo gebruiken. Basislijnniveaus van OC en NTX worden berekend. Voor deze studie zullen de onderzoekers de gegevens ook visueel inspecteren om beschrijvende analyses uit te voeren van de demografische kenmerken van onze bevolking, zoals leeftijd en gewicht. We zullen kenmerken onderzoeken van personen die een significante verbetering hebben in hun markers voor botomzetting, zoals therapietrouw, dieet en levensstijl zoals bepaald door het dagboek. We zullen ook kenmerken noteren zoals huidig ​​of vroeger roken van sigaretten en alcohol- en cafeïneconsumptie, aangezien personen met deze risicofactoren mogelijk minder verbetering laten zien in hun markers voor botomzetting. We gebruiken de intentie om te behandelen als onze primaire analyse. We zullen proberen ontbrekende gegevens tot een minimum te beperken door de proefpersonen zorgvuldig te volgen, gedurende de onderzoeksperiode consistent contact met hen te onderhouden en hen te belonen voor het ongemak. Als een proefpersoon het onderzoek verlaat, zullen de onderzoekers nog steeds proberen hun vervolgstudies te verkrijgen.

Verwachte resultaten. We verwachten dat vrouwen in de perimenopauze die melatonine gebruiken, een verbetering van de algehele botgezondheid laten zien, zoals blijkt uit een toename van de botdichtheid, een toename van de OC en een afname van de NTX-spiegels in vergelijking met vrouwen die een placebo gebruiken. We verwachten ook dat degenen die melatonine gebruiken een betere controle hebben over hun symptomen van de menopauze, een betere kwaliteit van leven en minder slaapstoornissen in vergelijking met hun placebocontroles. De potentiële voordelen van deelname aan dit onderzoek zijn onder meer de mogelijkheid om de botomzetting te verminderen en het risico op fracturen te verminderen, evenals de slaap te verbeteren, een aandoening die veel voorkomt in deze populatie van vrouwen. De gegevens van deze onderzoeken kunnen nieuwe en alternatieve toepassingen van melatonine bieden voor de preventie van osteoporose en vrouwen meer mogelijkheden bieden om ziekten die verband houden met de menopauze te beheersen.