Исследование профилактики остеопороза мелатонина (MOPS)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЗНАЧЕНИЕ Остеопороз является одним из наиболее распространенных заболеваний скелета. Сегодня в Соединенных Штатах 10 миллионов человек страдают остеопорозом, а еще 34 миллиона имеют низкую костную массу или остеопению, что подвергает их повышенному риску развития остеопороза. Среди людей, затронутых этой проблемой, 68% составляют женщины.[1] Остеопороз характеризуется низкой костной массой и нарушением микроархитектуры, так что присутствует меньшее количество более тонких костных спикул, что приводит к меньшей структурной поддержке. Эти характерные признаки остеопороза приводят к повышенной хрупкости скелета и повышенному риску переломов.[2] В частности, было показано, что перелом бедра является серьезной проблемой, ведущей к увеличению заболеваемости и смертности. Кроме того, на остеопоротические переломы приходится большая часть расходов на здравоохранение. В 1995 г. расходы на здравоохранение в размере 13,8 млрд долларов были связаны с остеопорозными переломами.[4] Поскольку здоровье пожилых людей часто ухудшается после перелома шейки бедра, усилия по предотвращению переломов путем лечения и профилактики остеопороза имеют решающее значение для снижения этой распространенной причины заболеваемости, смертности и использования медицинских услуг.

Текущее мнение о развитии остеопороза состоит в том, что изменения в обмене костной ткани, происходящие с возрастом, играют важную роль. Одно исследование, в котором измерялись маркеры формирования кости, такие как остеокальцин (OC), и маркеры резорбции кости, такие как N-телопептид, сшитый коллагеном I типа (NTX), показало, что скорость формирования и резорбции кости высока у пожилых женщин. . Однако резорбция кости увеличивается в большей степени, чем образование кости, что делает резорбцию основным фактором, определяющим костную массу. Эти биохимические маркеры костеобразования и резорбции могут играть важную роль в мониторинге терапии. В недавнем обзоре, в котором изучались клинические исследования, в которых маркеры метаболизма костной ткани измерялись после начала лечения бисфосфонатами, данные показали, что подавление маркеров метаболизма костной ткани происходило всего через три месяца терапии [6,7]. Это подавление маркеров метаболизма костной ткани также было связано со снижением риска переломов [6,7]. Хотя двойная рентгеновская абсорбциометрия (DXA) является золотым стандартом для диагностики остеопороза и остеопении, недавние отчеты показывают, что DXA может быть не лучшим методом измерения состояния костей. Например, переломы костей обычно возникают, несмотря на умеренные уровни минеральной плотности костей, и не происходит значительного снижения риска переломов у пациентов, принимающих одно из двух стандартных лекарств, одно из которых значительно увеличивает минеральную плотность кости, а другое умеренно увеличивает ее [6]. ] Таким образом, в настоящее время считается, что качество костей не может быть клинически оценено другими мерами, кроме определения костного метаболизма с помощью биохимических маркеров костного метаболизма, потому что эти маркеры измеряют «живые» костные клетки. Многие методы лечения используются для предотвращения потери костной массы и повышенного риска переломов, связанных с остеопорозом и остеопенией. Один метод включает использование добавок кальция и витамина D, так что общее потребление кальция составляет приблизительно 1500 мг/день. Добавки кальция и витамина D могут увеличить минеральную плотность костей в небольшой степени, но не в такой степени, как при других методах лечения.[8] Поэтому его часто комбинируют с другим методом лечения для большей эффективности. Бисфосфонаты все чаще используются у женщин в постменопаузе. Было показано, что эти антирезорбтивные средства предотвращают потерю костной массы и снижают частоту переломов позвонков и других костей.[9] Было показано, что кальцитонин уменьшает количество переломов позвонков, увеличивает минеральную плотность костей в поясничном отделе позвоночника и ингибирует костный обмен.[10]

Добавка мелатонина может быть еще одним методом лечения, который снижает риск перелома бедра у женщин в перименопаузе. Мелатонин может реконструировать кость на животных моделях и в культуре.[11] Мелатонин действует через рецепторы мелатонина, образуя остеобласты из мезенхимальных стволовых клеток человека [12], и было показано, что он ингибирует активность остеокластов у грызунов [13]. Уровни мелатонина коррелируют с модулированием костных маркеров, при этом низкие ночные уровни мелатонина коррелируют с увеличением метаболизма костных маркеров и остеопорозом.[14] Добавление экзогенного мелатонина подавляет метаболизм костных маркеров.[15] Работа в моей лаборатории показывает, что применение мелатонина к стволовым клеткам костей человека, выращенным в культуре, повышает активность щелочной фосфатазы на 50% и отложение кальция в 10 раз.[16]

ГИПОТЕЗА И КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ Мы предполагаем, что мелатонин улучшит здоровье костей, качество жизни в период менопаузы и сон по сравнению с плацебо у женщин в перименопаузе.

1. Оценить возможность привлечения женщин в перименопаузе, желающих участвовать в рандомизированном испытании мелатонина по сравнению с плацебо.
2. Оцените влияние мелатонина по сравнению с плацебо на маркеры здоровья костей, качество жизни и нарушения сна.

ОСНОВНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ: Первичными переменными результата являются статус маркера метаболизма костной ткани и уровни мелатонина, измеренные в крови, и плотность костей, измеренные методом Ахилла.

ВТОРИЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ:

1. Качество жизни по шкале MenQOL, утвержденной шкале качества жизни в период менопаузы.
2. Сон, измеренный Питтсбургским опросником сна

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ Это исследование представляет собой продольное когортное исследование 20 пациенток в перименопаузе в возрасте 45 лет и старше, у которых недавно появились нерегулярные менструации, не связанные с другими известными причинами, такими как поликистоз яичников или гипотиреоз. Перименопауза определяется как время между началом нарушения менструального цикла и менопаузой; нет никакого лабораторного теста, который бы диагностировал перименопаузу. Таким образом, исследователи будут включать женщин, которые, в зависимости от их возраста, вероятно, находятся в перименопаузе (возраст 45 лет и старше) и у которых есть симптомы перименопаузы (нерегулярные менструации). Как только группа из 20 субъектов будет набрана, исследователи рандомизируют добровольцев, используя созданную компьютером блокированную схему рандомизации. Пять испытуемых получат плацебо, а 15 испытуемых получат мелатонин, 3 мг). Женщинам, включенным в исследование, будет предложено принимать лекарства перорально перед сном каждый день в течение 6 месяцев, чтобы каждый день совпадать с ночным всплеском мелатонина. Эта доза мелатонина была выбрана потому, что 3 мг мелатонина обычно используются для индукции фазовых сдвигов циркадных ритмов у людей.[17] Учитывая, что это одна из наших вторичных конечных точек, эта доза является подходящей. Что касается воздействия мелатонина на костную ткань, то ничего не известно о его эффективности в отношении формирования костей у женщин. Таким образом, доза мелатонина была выбрана на основе литературных данных с использованием доклинических моделей или культуральных моделей in vitro, которые показали положительное влияние на формирование кости. Эти отчеты показывают разные эффекты мелатонина в диапазоне от 400 пМ у крыс [15], до 5 мг мелатонина у мышей (неопубликованные данные) и до 50 нМ на мезенхимальные стволовые клетки человека, выращенные в культуре [12,16]. Биодоступность мелатонина составляет 17% у женщин, принимавших 250 мкг мелатонина внутрь [18]. Таким образом, доза мелатонина 3 мг, принимаемая внутрь, приводит к ночному экзогенному уровню 2,19 мМ. Конечный период полувыведения мелатонина составляет около 41 минуты у самок [18], однако происходит накопление мелатонина в костном мозге [11]. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что наша доза 3 мг подходит для этих исследований.

ПЛАНЫ ОЦЕНКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Нашим первичным результатом будут уровни маркеров костного обмена, OC и NTX, плотность костной ткани и мелатонина, полученные в начале исследования, а затем через 6 месяцев лечения. Изменение уровней маркеров метаболизма костной ткани будет сравниваться между теми, кто принимал мелатонин, и теми, кто принимал плацебо. Будут рассчитаны базовые уровни OC и NTX. Для этого исследования исследователи также будут визуально проверять данные, чтобы выполнить описательный анализ демографических характеристик нашего населения, таких как возраст и вес. Мы изучим характеристики любых людей, у которых наблюдается значительное улучшение маркеров костного обмена, таких как соблюдение режима лечения, диеты и образа жизни, как определено в дневнике. Мы также отметим такие характеристики, как курение сигарет в настоящее время или в прошлом, потребление алкоголя и кофеина, поскольку у людей с этими факторами риска может наблюдаться меньшее улучшение маркеров метаболизма костной ткани. Мы будем использовать намерение рассматривать в качестве нашего основного анализа. Мы постараемся свести к минимуму отсутствующие данные путем тщательного наблюдения за субъектами, поддерживая постоянный контакт с ними в течение периода исследования и вознаграждая их за неудобства. Если субъект выбывает из исследования, исследователи все равно будут пытаться получить его последующие исследования.

Ожидаемые результаты. Мы ожидаем, что женщины в перименопаузе, принимающие мелатонин, продемонстрируют улучшение общего состояния костей, о чем свидетельствует увеличение плотности костей, увеличение OC и снижение уровней NTX по сравнению с женщинами, принимавшими плацебо. Мы также ожидаем, что те, кто принимает мелатонин, будут лучше контролировать свои симптомы менопаузы, улучшать качество жизни и меньше нарушений сна по сравнению с контрольной группой плацебо. Потенциальные преимущества участия в этом исследовании включают в себя возможность снижения ремоделирования костной ткани и снижения риска переломов, а также улучшения сна независимо от состояния, которое сильно затрагивает эту популяцию женщин. Данные этих исследований могут предоставить новые и альтернативные способы применения мелатонина для профилактики остеопороза и предоставить женщинам больше возможностей для лечения заболеваний, связанных с менопаузой.