Melatonin osteoporose forebyggelsesundersøgelse (MOPS)

BAGGRUND OG BETYDNING Osteoporose er en af ​​de mest almindelige skeletlidelser. I dag i USA har 10 millioner individer osteoporose og 34 millioner flere har lav knoglemasse eller osteopeni, hvilket giver dem en øget risiko for en dag at udvikle osteoporose. Af de mennesker, der er berørt af dette problem, er 68 % kvinder.[1] Osteoporose er karakteriseret ved lav knoglemasse og mikroarkitektonisk forstyrrelse, således at færre, tyndere knoglespikler er til stede, hvilket fører til mindre strukturel støtte. Disse kendetegn ved osteoporose fører til øget skeletskørhed og øget risiko for frakturer.[2] Hoftebrud har specifikt vist sig at være et stort problem, der fører til øget sygelighed og dødelighed.[3] Desuden er osteoporotiske frakturer ansvarlige for en stor del af sundhedsudgifterne. I 1995 kunne 13,8 milliarder dollars i sundhedsudgifter tilskrives osteoporotiske frakturer.[4] Fordi ældre voksnes helbred ofte forringes efter hoftebrud, er indsatsen for at forebygge fraktur ved at behandle og forebygge osteoporose afgørende for at reducere denne almindelige årsag til sygelighed, dødelighed og sundhedstjenesteudnyttelse.

Den nuværende tankegang om udviklingen af ​​osteoporose er, at ændringerne i knogleomsætning, der opstår med aldring, spiller en væsentlig faktor. En undersøgelse, der målte markører for knogledannelse, såsom osteocalcin (OC) og markører for knogleresorption, såsom type I collagen tværbundet N-telopeptid (NTX), viste, at hastigheden for knogledannelse og resorption er høj hos ældre kvinder . Imidlertid øges knogleresorption mere end knogledannelse, hvilket fører til, at resorption er den vigtigste determinant for knoglemasse.[5] Disse biokemiske markører for knogledannelse og resorption kan spille en vigtig rolle ved monitorering af behandlingen. I en nylig gennemgang, der undersøgte kliniske undersøgelser, hvor knogleomsætningsmarkører blev målt efter påbegyndelse af behandling med et bisphosphonat, viste dataene, at undertrykkelse af knogleomsætningsmarkører forekom efter så lidt som tre måneders behandling.[6,7] Denne undertrykkelse af knogleomsætningsmarkører var også forbundet med reduktion i risiko for fraktur.[6,7] Selvom dobbelt røntgenabsorptiometri (DXA) er guldstandarden for diagnosticering af osteoporose og osteopeni, viser de seneste rapporter, at DXA muligvis ikke er den bedste metode til at måle knoglesundhed. For eksempel forekommer knoglebrud rutinemæssigt på trods af beskedne niveauer af knoglemineraltæthed, og der forekommer ingen signifikant reduktion i risikoen for fraktur hos patienter, der tager en af ​​de to standardmedicin, den ene, der markant øger knoglemineraltætheden, og den anden, der moderat øger den.[6 ] Det menes således i øjeblikket, at knoglekvalitet ikke kan vurderes klinisk ved andre mål end bestemmelse af knoglemetabolisme med biokemiske markører for knogleomsætning, fordi disse markører måler "levende" knogleceller.[6] Mange behandlingsformer bruges til at forhindre knogletab og øget frakturrisiko forbundet med osteoporose og osteopeni. En metode involverer anvendelse af calcium- og D-vitamintilskud, således at det samlede calciumindtag er ca. 1500 mg/dag. Calcium- og D-vitamintilskud kan øge knoglemineraltætheden i en lille grad, men ikke nær i samme grad som det ses ved andre behandlingsformer.[8] Derfor kombineres det ofte med en anden behandlingsmetode for bedre effekt. Bisfosfonater bruges oftere og oftere hos postmenopausale kvinder. Disse antiresorptive midler har vist sig at forhindre knogletab og reducere forekomsten af ​​vertebrale og nonvertebrale frakturer.[9] Calcitonin har vist sig at mindske vertebrale frakturer, øge knoglemineraltætheden ved lændehvirvelsøjlen og hæmme knogleomsætningen.[10]

Melatonintilskud kan være en anden behandlingsmodalitet, der sænker risikoen for hoftebrud hos perimenopausale kvinder. Melatonin kan ombygge knogler i dyremodeller og i kultur.[11] Melatonin virker gennem melatoninreceptorer for at danne osteoblaster fra humane mesenkymale stamceller[12] og har vist sig at hæmme osteoklastaktivitet hos gnavere.[13] Melatoninniveauer er blevet korreleret med modulerende knoglemarkører, hvorved lave natlige niveauer af melatonin korrelerer med en stigning i knoglemarkørmetabolisme og osteoporose.[14] Tilsætningen af ​​eksogent melatonin undertrykker knoglemarkørmetabolismen.[15] Arbejde fra mit laboratorium afslører, at påføring af melatonin på menneskelige knoglestamceller dyrket i kultur øger alkalisk fosfataseaktivitet med 50 % og calciumaflejring med 10 gange.[16]

HYPOTESE OG SPECIFIKKE MÅL Vi antager, at melatonin vil forbedre knoglesundhed, menopausal livskvalitet og søvn sammenlignet med placebo hos perimenopausale kvinder.

1. Vurder gennemførligheden af ​​at rekruttere perimenopausale kvinder, der er villige til at blive optaget i et randomiseret forsøg med melatonin versus placebo
2. Vurder virkningerne af melatonin versus placebo på markører for knoglesundhed, livskvalitet og søvnforstyrrelser.

PRIMÆRE ENDPOINTS: De primære udfaldsvariabler er knogleomsætningsmarkørstatus og melatoninniveauer målt i blod og knogletæthed målt ved Achilles-metoden.

SEKUNDÆRE ENDEPUNKTER:

1. Livskvalitet målt ved MenQOL, en valideret skala for menopausal livskvalitet
2. Søvn, målt ved Pittsburgh Sleep Questionnaire

FORSKNINGSPLAN Denne undersøgelse er et longitudinelt kohorteforsøg med 20 forsøgspersoner, der er perimenopausale og i alderen 45 år eller ældre, som har ny indtræden af ​​uregelmæssig menstruation, der ikke skyldes andre kendte årsager såsom polycystiske ovarier eller hypothyroidisme. Perimenopause er defineret som tiden mellem begyndelsen af ​​menstruationsuregelmæssighed og overgangsalderen; der er ingen laboratorietest, der er diagnostisk for perimenopause. Efterforskerne vil således inkludere kvinder, der i henhold til deres alder sandsynligvis er perimenopausale (alder 45 eller ældre), og som har symptomer på perimenopause (uregelmæssig menstruation). Når en kohorte på 20 forsøgspersoner er rekrutteret, vil efterforskerne randomisere frivillige ved hjælp af et computergenereret blokeret randomiseringsskema. Fem forsøgspersoner vil modtage placebo, og 15 forsøgspersoner vil modtage melatonin, 3 mg). De kvinder, der er tilmeldt undersøgelsen, vil blive bedt om at tage deres behandlinger gennem munden ved sengetid hver dag i 6 måneder for at falde sammen med den natlige stigning i melatonin hver dag. Denne dosis af melatonin er blevet valgt, fordi 3 mg melatonin er almindeligt anvendt til at inducere fase-skift i døgnrytmer hos mennesker.[17] Da dette er et af vores sekundære endepunkter, er denne dosis passende. Med hensyn til melatonins virkning på knoglerne, er der intet kendt om dets virkning på knogledannelse hos kvinder. Derfor blev dosis af melatonin valgt baseret på den rapporterede litteratur ved brug af prækliniske eller in vitro-dyrkningsmodeller, der viste positive effekter på knogledannelse. Disse rapporter viser variable virkninger af melatonin, der spænder fra 400 pM hos rotter [15], til 5 mg melatonin hos mus (upublicerede data) til 50 nM på humane mesenkymale stamceller dyrket i kultur.[12,16] Biotilgængeligheden af ​​melatonin er 17% hos kvinder, der tager 250 mcg melatonin po.[18] En dosis på 3 mg melatonin indtaget gennem munden ville således resultere i et natligt eksogent niveau på 2,19 mM. Den terminale halveringstid for melatonin er omkring 41 minutter hos kvinder [18], men der sker ophobning af melatonin i knoglemarven [11]. Derfor tyder disse data på, at vores 3 mg dosis er passende til disse undersøgelser.

PLANER FOR VURDERING OG STUDIERESULTATER Vores primære resultat vil være niveauerne af knogleomsætningsmarkører, OC og NTX, knogletæthed og melatonin taget ved baseline og derefter efter 6 måneders behandling. Ændringen i knogleomsætningsmarkørniveauer vil blive sammenlignet mellem dem, der tager melatonin, og dem, der tager placebo. Basisniveauer for OC og NTX vil blive beregnet. Til denne undersøgelse vil efterforskerne også visuelt inspicere dataene for at udføre beskrivende analyser af de demografiske karakteristika for vores befolkning, såsom alder og vægt. Vi vil udforske karakteristika for alle personer, der har en væsentlig forbedring i deres knogleomsætningsmarkører, såsom overholdelse af behandlingen, diæten og livsstilen som bestemt af dagbogen. Vi vil også gøre opmærksom på karakteristika såsom nuværende eller tidligere cigaretrygning og alkohol- og koffeinforbrug, da personer med disse risikofaktorer kan vise mindre forbedring i deres knogleomsætningsmarkører. Vi vil bruge intention to treat som vores primære analyse. Vi vil forsøge at minimere manglende data med omhyggelig opfølgning af forsøgspersoner, opretholde konsistent kontakt med dem i løbet af undersøgelsesperioden og honorere dem for deres ulejlighed. Hvis en forsøgsperson dropper ud af undersøgelsen, vil efterforskerne stadig forsøge at få deres opfølgende undersøgelser.

Forventede resultater. Vi forventer, at kvinder i overgangsalderen, der tager melatonin, viser en forbedring i den generelle knoglesundhed, hvilket afsløres af en stigning i knogletæthed, en stigning i OC og et fald i NTX-niveauer sammenlignet med de kvinder, der tager placebo. Vi forventer også, at de, der tager melatonin, har bedre kontrol over deres menopausale symptomer, bedre livskvalitet og færre søvnforstyrrelser sammenlignet med deres placebokontroller. De potentielle fordele ved at deltage i denne undersøgelse inkluderer muligheden for at reducere knogleomsætningen og reducere risikoen for frakturer samt forbedre søvnen uanset, en tilstand, der er meget påvirket i denne kvindepopulation. Dataene fra disse undersøgelser kan give nye og alternative anvendelser af melatonin til forebyggelse af osteoporose og give kvinder flere muligheder for at håndtere sygdomme forbundet med overgangsalderen.