膵臓腺癌に対するナブパクリタキセル（アブラキサン）、ゲムシタビン、およびカペシタビン（ゼローダ）

膵臓腺癌 (PDAC) は、米国における癌関連死亡率の 4 番目の主要な原因であり、2009 年には PDAC に起因する推定 35,240 人の死亡がありました (1)。 患者の 90% 以上が発症時に手術不能な疾患を患っており、その時点で全身療法が主要な治療形態となります。 単剤ゲムシタビンは、フルオロウラシルと比較して生存率の改善が実証されて以来、10 年前に進行性膵臓がんの標準治療となりました。 それ以来、多くの第 III 相試験で、ゲムシタビンに追加の細胞傷害性薬剤または標的薬剤を追加することの利点が評価されてきました (2-17)。

進行性膵臓癌におけるエルロチニブの承認につながった PA.3 試験 (15) は、この疾患の適応症に対する併用レジメンの最初の肯定的な第 III 相試験であるという点で画期的な試験でした。しかし、エルロチニブは原理の重要な証拠であり、私たちの治療装備への歓迎すべき追加でもありますが、腫瘍学コミュニティの多くが全生存期間の中央値の絶対的な改善がわずかであることに疑問があると考えているため、この疾患で大きな牽引力を得ることができませんでした。臨床的な意義。

これらの研究は個別に、ゲムシタビンベースの併用療法の生存率の優位性を一貫して実証できていませんが、最近のメタアナリシスでは、ゲムシタビンにプラチナアナログまたはフルオロピリミジンを追加すると、全生存率が大幅に改善されることが示されましたゲムシタビン単独、特に全身状態が保たれている患者では(18)。 次のセクションで説明するように、ゲムシタビンとカペシタビンの組み合わせは、構築する上で特に魅力的な細胞傷害性ダブレットである可能性があります。

膵臓癌に対するゲムシタビン/カペシタビン

ゲムシタビンとカペシタビンは、前臨床研究で相乗効果を示しており、いくつかのメカニズムによるものと考えられています。 カペシタビンは、多くの腫瘍で過剰発現するピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ (PyNPase) によって組織内でフルオロウラシルに変換されます (19)。 乳がんの異種移植モデルでは、ゲムシタビンは PyNPase の発現を増加させることが示されており、これがカペシタビンから 5-FU への変換を促進する可能性があります (20)。 ゲムシタビンの中間体はまた、5-FU の活性代謝物のチミジル酸シンターゼへの結合を強化し、カペシタビンの作用をさらに増強します (21)。

これらの研究の 1 つの予備分析では、併用療法群で有意な生存率の改善が示された (全生存期間 7.4 か月対 6 か月、1 年生存率 26% 対 19%)。ただし、この試験の最終データはまだ公開されていません (3)。 その後の第III相Swiss試験では、ゲムシタビン単独と比較して、ゲムシタビン/カペシタビンの併用による全生存率の有意な改善は示されませんでした。しかし、全身状態が良好な患者 (KPS 90-100) のサブセット分析では、併用療法を受けた患者の生存期間が 7.4 か月から 10.1 か月に大幅に改善されたことが示されました (4)。

いくつかの戦略は、ゲムシタビンとカペシタビンの両方の用量、スケジュール、および投与をさらに最適化する可能性があります。 第一に、ゲムシタビンの固定用量注入 (FDR) (10 mg/m2/分) での送達は、この薬物の三リン酸型の細胞内蓄積を最大化します。 このアプローチは、ランダム化された第 II 相および第 III 相共同グループ試験 (ECOG 6201) の両方で評価されており、30 分かけて投与される標準注入ゲムシタビンと比較して利点があることが示唆されています (9, 22)。 第二に、カペシタビンを標準的な 2 週間投与後 7 日間投与を中止する方法ではなく、隔週で投与すること (7 日間投与後 7 日間投与を中止する) は、毒性を増加させることなく用量の強化を可能にする可能性がある (23, 24) (第 2 部も参照)。 E.以下）。

GTXレジメン

ゲムシタビン/カペシタビンへのタキサンの追加は、いわゆる GTX レジメン (固定用量ゲムシタビン、ドセタキセル、カペシタビン) で以前に評価されています (26)。 進行膵臓癌患者 (26、27) および局所進行切除不能疾患 (28) における GTX の研究は、有望な有効性データを明らかにしました。

アブラキサン（nab-パクリタキセル）

アブラキサン (nab-パクリタキセル、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル、以前の ABI-007) は、平均粒子サイズが約 130 ナノメートルの Cremophor® EL フリーのアルブミン結合型パクリタキセルです。 この組成物は、内皮細胞を横切るトランスサイトーシスを可能にする受容体媒介輸送プロセスによって薬物の腫瘍内濃度を増加させる新規なアプローチを提供する。

アブラキサンとタキソール (パクリタキセル Cremophor EL 溶媒ベース、BMS) を比較した前臨床試験では、タキソールと比較してアブラキサンの MTD が約 50% 高く、毒性が低いことが示されました。 同等の用量では、骨髄抑制が少なくなり、ヒト乳腺癌の異種移植腫瘍モデルで有効性が改善されました。 パクリタキセルの等毒性用量では、アブラキサンはタキソールよりも著しく効果的であることがわかった(29)。

現在FDAが承認しているアブラキサンの適応症は、転移性疾患に対する併用化学療法の失敗または補助化学療法の6か月以内の再発後の乳癌の治療です（臨床的に禁忌でない限り、以前の治療にはアントラサイクリンが含まれていたはずです）。

この提案のためのnab-パクリタキセルの選択は、膵臓癌における薬剤の有効性を示唆する挑発的な前臨床および臨床データに基づいています。 具体的には、アルブミン特異的受容体 (gp60) による nab-パクリタキセルの結合は、タンパク質カベオリン-1 のその後の活性化につながり、カベオリン-1 は、内皮細胞への化合物の内在化と、血流を介した腫瘍間質への輸送を媒介します。 腫瘍分泌タンパク質である SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine) はアルブミンに結合し、腫瘍細胞膜で活性薬物を放出し、それによって作用の標的部位でその濃度を増加させます。 SPARC は膵臓癌で過剰発現することが知られており、この疾患における nab-パクリタキセルの研究に関心が集まっています。

進行膵臓癌におけるnab-パクリタキセルとゲムシタビンの組み合わせは、第I/II相研究で非常に有望な結果を示しました(31)。 その研究では、ゲムシタビンと同時に投与された場合の nab-パクリタキセルの最大耐量は 125 mg/m2 であり、両方の薬剤が毎週 x 3/4 投与されました。これと同じ nab-パクリタキセル (125 mg/m2) とゲムシタビン (1000 mg) の組み合わせ/m2) は、転移性乳癌の第 II 相試験でも良好な忍容性を示した (32)。 注目すべきは、nab-パクリタキセルの乳癌での使用が承認された重要な研究では、3 週間ごとのスケジュールで単剤として 260 mg/m2 の用量が使用されたことです。

我々が提案する用量漸増試験で試験されるnab-パクリタキセルの用量は、ゲムシタビンおよびカペシタビンと組み合わせて週1回の用量スケジュールを使用した場合、75～150 mg/m2の範囲になります。