Nab-paclitaxel (Abraxane), Gemcitabin og Capecitabin (Xeloda) til bugspytkirtel adenokarcinom

Pancreatisk adenokarcinom (PDAC) repræsenterer den fjerde hyppigste årsag til kræftrelateret dødelighed i USA, med anslået 35.240 dødsfald, der kan tilskrives PDAC i 2009 (1). Over 90 % af patienterne har inoperabel sygdom ved præsentationen, hvorefter systemisk terapi bliver den primære behandlingsform. Enkeltstof gemcitabin blev standarden for behandling af fremskreden kræft i bugspytkirtlen for ti år siden, siden den viste forbedret overlevelse sammenlignet med fluorouracil. Siden da har en række fase III-forsøg evalueret fordelen ved at tilføje yderligere cytotoksiske eller målrettede midler til gemcitabin (2-17).

PA.3-forsøget (15), som førte til godkendelsen af ​​erlotinib i fremskreden bugspytkirtelkræft, var et skelsættende studie, idet det repræsenterede det første positive fase III-studie af et kombinationsregime for denne sygdomsindikation; men selv om erlotinib repræsenterer både et vigtigt principbevis og en velkommen tilføjelse til vores terapeutiske armamentarium, har det ikke formået at vinde væsentlig indpas i denne sygdom, da mange i det onkologiske samfund anser den marginale absolutte forbedring i median samlet overlevelse for at være tvivlsom klinisk betydning.

Selvom disse undersøgelser individuelt ikke konsekvent har vist en overlevelsesfordel for gemcitabin-baseret kombinationsterapi, viste en nylig meta-analyse, at tilføjelsen af ​​enten en platinanalog eller en fluoropyrimidin til gemcitabin resulterer i en signifikant forbedring af den samlede overlevelse sammenlignet med gemcitabin alene, især hos patienter med en bevaret præstationsstatus (18). Som beskrevet i det følgende afsnit kan kombinationen af ​​gemcitabin og capecitabin være en særlig attraktiv cytotoksisk dublet at bygge videre på.

Gemcitabin/capecitabin til kræft i bugspytkirtlen

Gemcitabin og capecitabin har vist synergi i prækliniske undersøgelser, menes at skyldes flere mekanismer. Capecitabin omdannes til fluorouracil i væv af pyrimidinnukleosidphosphorylase (PyNPase), som er overudtrykt i mange tumorer (19). I brystkræft xenograft-modeller har gemcitabin vist sig at forårsage øget ekspression af PyNPase, hvilket igen kan øge omdannelsen af ​​capecitabin til 5-FU (20). Et mellemprodukt af gemcitabin fører også til øget binding af den aktive metabolit af 5-FU til thymidylatsyntase, hvilket yderligere forstærker virkningen af ​​capecitabin (21).

Foreløbig analyse af et af disse studier viste en signifikant overlevelsesfordel med kombinationsarmen (samlet overlevelse 7,4 måneder versus 6 måneder; 1 års overlevelse 26 % versus 19 %); endelige data fra dette forsøg er dog endnu ikke offentliggjort (3). Et efterfølgende fase III schweizisk forsøg viste ikke en signifikant forbedring i den samlede overlevelse med kombinationen af ​​gemcitabin/capecitabin sammenlignet med gemcitabin alene; dog viste en undergruppeanalyse hos patienter med god præstationsstatus (KPS 90-100) en signifikant overlevelsesforbedring fra 7,4 måneder til 10,1 måneder hos dem, der fik kombinationsregimet (4).

Adskillige strategier kan yderligere optimere dosis, tidsplan og administration af både gemcitabin og capecitabin. For det første maksimerer levering af gemcitabin ved en infusion med fast dosis (FDR) (10 mg/m2/min) den intracellulære akkumulering af triphosphatformen af ​​dette lægemiddel. Denne tilgang er blevet evalueret i både et randomiseret fase II- og et fase III-kooperativ gruppeforsøg (ECOG 6201), med nogle antydninger om fordele sammenlignet med standardinfusion af gemcitabin givet over 30 minutter (9, 22). For det andet kan administration af capecitabin hver anden uge (7 dage på efterfulgt af 7 dage fri) i stedet for på standard 2-ugers on, 1-uges off-måde give mulighed for dosisintensivering uden at øge toksiciteten (23, 24) (se også del E. nedenfor).

GTX-regimet

Tilføjelsen af ​​en taxan til gemcitabin/capecitabin er tidligere blevet evalueret i det såkaldte GTX-regime (fastdosis gemcitabin, docetaxel, capecitabin) (26). Undersøgelser af GTX hos fremskredne pancreaskræftpatienter (26, 27) og lokalt fremskreden uoperabel sygdom (28) har afsløret opmuntrende effektdata.

Abraxane (nab-paclitaxel)

Abraxane (nab-paclitaxel, nanopartikel albumin-bundet paclitaxel; tidligere ABI-007) er en Cremophor® EL-fri, albumin-bundet form af paclitaxel med en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca. 130 nanometer. Denne sammensætning tilvejebringer en ny tilgang til at øge intratumorale koncentrationer af lægemidlet ved en receptor-medieret transportproces, der tillader transcytose over endotelcellen.

Prækliniske undersøgelser, der sammenlignede Abraxane med Taxol (paclitaxel Cremophor EL opløsningsmiddelbaseret, BMS) viste lavere toksicitet, med en MTD ca. 50 % højere for Abraxane sammenlignet med Taxol. Ved lige store doser var der mindre myelosuppression og forbedret effektivitet i en xenograft-tumormodel af humant brystadenokarcinom. Ved ækvitoksiske doser af paclitaxel blev Abraxane fundet at være markant mere effektivt end Taxol (29).

Den nuværende FDA-godkendte indikation af Abraxane er til behandling af brystkræft efter svigt af kombinationskemoterapi for metastatisk sygdom eller tilbagefald inden for 6 måneder efter adjuverende kemoterapi (tidligere behandling skulle have inkluderet et antracyklin, medmindre det er klinisk kontraindiceret).

Vores valg af nab-paclitaxel til dette forslag er baseret på provokerende prækliniske og kliniske data, der tyder på effektiviteten af ​​midlet ved bugspytkirtelkræft. Specifikt fører binding af nab-paclitaxel af en albuminspecifik receptor (gp60) til efterfølgende aktivering af et protein caveolin-1, som medierer internalisering af forbindelsen ind i endotelcellen og transport gennem blodbanen til tumorinterstitium. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine), et tumor-udskilt protein, binder albumin og frigiver det aktive lægemiddel ved tumorcellemembranen og øger derved dets koncentration på målstedet for virkning. SPARC er kendt for at være overudtrykt i bugspytkirtelkræft, hvilket fører til en interesse i at studere nab-paclitaxel i denne sygdom.

Kombinationen af ​​nab-paclitaxel og gemcitabin i fremskreden pancreascancer viste meget lovende resultater i et fase I/II studie (31). I denne undersøgelse var den maksimalt tolererede dosis af nab-paclitaxel, når det blev givet samtidig med gemcitabin, 125 mg/m2, begge midler administreret ugentligt x 3 af 4. Den samme kombination af nab-paclitaxel (125 mg/m2) og gemcitabin (1000 mg) /m2) blev også vist at være veltolereret i et fase II-forsøg med metastatisk brystcancer (32), hvor begge midler blev administreret efter en 2-ugers-på, 1-uges-fri-plan. Det skal bemærkes, at det pivotale studie, hvorpå nab-paclitaxel blev godkendt til brug ved brystkræft, brugte en dosis på 260 mg/m2, som et enkelt middel, på en 3-uges skema.

Doserne af nab-paclitaxel, der skal testes i vores foreslåede dosis-eskaleringsforsøg, vil, når de kombineres med gemcitabin og capecitabin ved brug af en vekseluges dosisplan, ligge mellem 75 og 150 mg/m2.