Nab-paclitaxel (Abraxane), Gemcitabine en Capecitabine (Xeloda) voor pancreasadenocarcinoom

Pancreasadenocarcinoom (PDAC) vertegenwoordigt de vierde belangrijkste oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfte in de Verenigde Staten, met naar schatting 35.240 sterfgevallen als gevolg van PDAC in 2009 (1). Meer dan 90% van de patiënten heeft bij presentatie een niet-operabele ziekte, waarna systemische therapie de primaire vorm van behandeling wordt. Gemcitabine als monotherapie werd tien jaar geleden de standaardbehandeling voor gevorderde alvleesklierkanker, omdat het een verbeterde overleving liet zien in vergelijking met fluorouracil. Sindsdien hebben een aantal fase III-onderzoeken het voordeel geëvalueerd van het toevoegen van extra cytotoxische of gerichte middelen aan gemcitabine (2-17).

De PA.3-studie (15), die leidde tot de goedkeuring van erlotinib bij gevorderde alvleesklierkanker, was een baanbrekende studie omdat het de eerste positieve fase III-studie vertegenwoordigde van een combinatieregime voor deze ziekte-indicatie; hoewel erlotinib zowel een belangrijk bewijs van het principe is als een welkome aanvulling op ons therapeutisch arsenaal, heeft het geen significante grip op deze ziekte gekregen, aangezien velen in de oncologische gemeenschap de marginale absolute verbetering in de mediane totale overleving als twijfelachtig beschouwen klinische betekenis.

Hoewel deze afzonderlijke studies geen consistent overlevingsvoordeel hebben aangetoond voor op gemcitabine gebaseerde combinatietherapie, toonde een recente meta-analyse wel aan dat de toevoeging van ofwel een platina-analoog of een fluoropyrimidine aan gemcitabine resulteert in een significante verbetering van de algehele overleving in vergelijking met gemcitabine alleen, vooral bij patiënten met een behouden prestatiestatus (18). Zoals beschreven in de volgende sectie, kan de combinatie van gemcitabine en capecitabine een bijzonder aantrekkelijk cytotoxisch doublet zijn om op voort te bouwen.

Gemcitabine/capecitabine voor pancreaskanker

Gemcitabine en capecitabine hebben synergie aangetoond in preklinische studies, vermoedelijk als gevolg van verschillende mechanismen. Capecitabine wordt in weefsels omgezet in fluorouracil door pyrimidine nucleosidefosforylase (PyNPase), dat in veel tumoren tot overexpressie wordt gebracht (19). In xenotransplantaatmodellen voor borstkanker is aangetoond dat gemcitabine een verhoogde expressie van PyNPase veroorzaakt, wat op zijn beurt de omzetting van capecitabine in 5-FU kan versterken (20). Een tussenproduct van gemcitabine leidt ook tot een verhoogde binding van de actieve metaboliet van 5-FU aan thymidylaatsynthase, waardoor de werking van capecitabine verder wordt versterkt (21).

Voorlopige analyse van een van deze onderzoeken toonde een significant overlevingsvoordeel aan met de combinatie-arm (totale overleving 7,4 maanden versus 6 maanden; 1 jaar overleving 26% versus 19%); de definitieve gegevens van deze proef zijn echter nog niet gepubliceerd (3). Een daaropvolgende Zwitserse fase III-studie toonde geen significante verbetering van de algehele overleving aan met de combinatie van gemcitabine/capecitabine in vergelijking met alleen gemcitabine; een subgroepanalyse bij patiënten met een goede prestatiestatus (KPS 90-100) toonde echter wel een significante verbetering van de overleving van 7,4 maanden tot 10,1 maanden bij degenen die het combinatieregime kregen (4).

Verschillende strategieën kunnen de dosis, het schema en de toediening van zowel gemcitabine als capecitabine verder optimaliseren. Ten eerste maximaliseert de toediening van gemcitabine met een vaste dosis infusie (FDR) (10 mg/m2/min) de intracellulaire accumulatie van de trifosfaatvorm van dit geneesmiddel. Deze benadering is geëvalueerd in zowel een gerandomiseerde fase II als een fase III coöperatieve groepsstudie (ECOG 6201), met enige suggestie van voordeel in vergelijking met standaardinfusie gemcitabine gedurende 30 minuten (9, 22). Ten tweede kan het toedienen van capecitabine op een tweewekelijkse manier (7 dagen wel gevolgd door 7 dagen vrij) in plaats van de standaard 2 weken wel, 1 week rust dosisverhoging mogelijk maken zonder de toxiciteit te verhogen (23, 24) (zie ook Deel E hieronder).

Het GTX-regime

De toevoeging van een taxaan aan gemcitabine/capecitabine is eerder geëvalueerd in het zogenaamde GTX-regime (vaste dosis gemcitabine, docetaxel, capecitabine) (26). Studies van GTX bij patiënten met gevorderde alvleesklierkanker (26, 27) en lokaal gevorderde niet-reseceerbare ziekte (28) hebben bemoedigende werkzaamheidsgegevens opgeleverd.

Abraxane (nab-paclitaxel)

Abraxane (nab-paclitaxel, albumine-gebonden paclitaxel in nanodeeltjes; voorheen ABI-007) is een Cremophor® EL-vrije, albumine-gebonden vorm van paclitaxel met een gemiddelde deeltjesgrootte van ongeveer 130 nanometer. Deze samenstelling voorziet in een nieuwe benadering van het verhogen van intra-tumorale concentraties van het geneesmiddel door een receptor-gemedieerd transportproces dat transcytose door de endotheelcel mogelijk maakt.

Preklinische studies waarin Abraxane werd vergeleken met Taxol (op basis van paclitaxel Cremophor EL-oplosmiddel, BMS) toonden lagere toxiciteiten aan, met een MTD die ongeveer 50% hoger was voor Abraxane in vergelijking met Taxol. Bij gelijke doses was er minder myelosuppressie en verbeterde werkzaamheid in een xenograft-tumormodel van adenocarcinoom van de menselijke borst. Bij equitoxische doseringen van paclitaxel bleek Abraxane duidelijk effectiever te zijn dan Taxol (29).

De huidige door de FDA goedgekeurde indicatie van Abraxane is voor de behandeling van borstkanker na falen van combinatiechemotherapie voor gemetastaseerde ziekte of recidief binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie (eerdere therapie had een anthracycline moeten bevatten, tenzij klinisch gecontra-indiceerd).

Onze keuze voor nab-paclitaxel voor dit voorstel is gebaseerd op provocerende preklinische en klinische gegevens die wijzen op de werkzaamheid van het middel bij alvleesklierkanker. Concreet leidt de binding van nab-paclitaxel door een albumine-specifieke receptor (gp60) tot daaropvolgende activering van een eiwit caveoline-1, dat de opname van de verbinding in de endotheelcel en het transport door de bloedbaan naar het interstitium van de tumor medieert. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine), een door de tumor uitgescheiden eiwit, bindt albumine, waardoor het actieve geneesmiddel vrijkomt bij het tumorcelmembraan, waardoor de concentratie op de doelplaats van actie wordt verhoogd. Van SPARC is bekend dat het tot overexpressie wordt gebracht bij alvleesklierkanker, wat leidt tot belangstelling voor het bestuderen van nab-paclitaxel bij deze ziekte.

De combinatie van nab-paclitaxel en gemcitabine bij gevorderde alvleesklierkanker toonde veelbelovende resultaten in een fase I/II studie (31). In die studie was de maximaal getolereerde dosis van nab-paclitaxel bij gelijktijdige toediening met gemcitabine 125 mg/m2, waarbij beide middelen wekelijks x 3 of 4 werden toegediend. Dezelfde combinatie van nab-paclitaxel (125 mg/m2) en gemcitabine (1000 mg /m2) bleek ook goed te worden verdragen in een fase II-studie bij gemetastaseerde borstkanker (32), waarbij beide middelen werden toegediend volgens een schema van 2 weken op en 1 week af. Opmerkelijk is dat in de hoofdstudie waarop nab-paclitaxel werd goedgekeurd voor gebruik bij borstkanker, een dosis van 260 mg/m2 als monotherapie werd gebruikt volgens een schema van elke 3 weken.

De doses van nab-paclitaxel die getest zullen worden in onze voorgestelde dosis-escalatiestudie, in combinatie met gemcitabine en capecitabine volgens een wekelijks wisselend doseringsschema, zullen variëren tussen 75 en 150 mg/m2.