Nab-paklitakseli (Abraxane), gemsitabiini ja kapesitabiini (Xeloda) haiman adenokarsinoomaan

Haiman adenokarsinooma (PDAC) on neljänneksi yleisin syöpäkuolleisuuden syy Yhdysvalloissa, ja vuonna 2009 PDAC:sta johtui arviolta 35 240 kuolemaa (1). Yli 90 %:lla potilaista sairaus on leikkauskelvoton, jolloin systeemisestä hoidosta tulee ensisijainen hoitomuoto. Yksittäisestä gemsitabiinista tuli pitkälle edenneen haimasyövän hoidon standardi kymmenen vuotta sitten, koska se osoitti parantuneen eloonjäämisen fluorourasiiliin verrattuna. Sen jälkeen useissa vaiheen III tutkimuksissa on arvioitu gemsitabiiniin lisättyjen sytotoksisten tai kohdennettujen aineiden hyötyjä (2-17).

PA.3-tutkimus (15), joka johti erlotinibin hyväksymiseen edenneen haimasyövän hoidossa, oli maamerkkitutkimus, koska se edusti ensimmäistä positiivista vaiheen III tutkimusta yhdistelmähoidosta tämän sairauden indikaatioon; vaikka erlotinibi on sekä tärkeä todiste periaatteesta että tervetullut lisä terapeuttiseen aseistukseen, se ei ole onnistunut saavuttamaan merkittävää vetovoimaa tässä sairaudessa, koska monet onkologiayhteisön jäsenet pitävät marginaalista absoluuttista parannusta keskimääräisessä eloonjäämisessä kyseenalaisena. lääketieteellinen merkitys.

Vaikka nämä tutkimukset yksittäin eivät ole pystyneet osoittamaan johdonmukaisesti gemsitabiinipohjaisen yhdistelmähoidon eloonjäämisetua, äskettäin tehty meta-analyysi osoitti, että joko platinaanalogin tai fluoripyrimidiinin lisääminen gemsitabiiniin parantaa merkittävästi kokonaiseloonjäämistä verrattuna gemsitabiiniin. gemsitabiinia yksinään, erityisesti potilailla, joiden suorituskyky on säilynyt (18). Kuten seuraavassa osiossa kuvataan, gemsitabiinin ja kapesitabiinin yhdistelmä voi olla erityisen houkutteleva sytotoksinen dupletti, jolle voidaan rakentaa.

Gemsitabiini/kapesitabiini haimasyövän hoitoon

Gemsitabiini ja kapesitabiini ovat osoittaneet synergiaa prekliinisissä tutkimuksissa, joiden uskotaan johtuvan useista mekanismeista. Kapesitabiini muuttuu fluorourasiiliksi kudoksissa pyrimidiininukleosidifosforylaasin (PyNPase) vaikutuksesta, joka yli-ilmenee monissa kasvaimissa (19). Rintasyövän ksenograftimalleissa gemsitabiinin on osoitettu lisäävän PyNPaasin ilmentymistä, mikä puolestaan ​​voi tehostaa kapesitabiinin muuttumista 5-FU:ksi (20). Gemsitabiinin välituote johtaa myös 5-FU:n aktiivisen metaboliitin lisääntyneeseen sitoutumiseen tymidylaattisyntaasiin, mikä voimistaa entisestään kapesitabiinin vaikutusta (21).

Yhden näistä tutkimuksista tehty alustava analyysi osoitti merkittävän eloonjäämishyödyn yhdistelmähaarassa (kokonaiseloonjäämisaika 7,4 kuukautta vs. 6 kuukautta; 1 vuoden eloonjäämisaika 26 % vs. 19 %); tämän tutkimuksen lopullisia tietoja ei kuitenkaan ole vielä julkaistu (3). Myöhempi vaiheen III sveitsiläinen tutkimus ei osoittanut merkittävää parannusta kokonaiseloonjäämisessä gemsitabiini/kapesitabiini-yhdistelmällä verrattuna pelkkään gemsitabiiniin; Kuitenkin alaryhmäanalyysi potilailla, joilla oli hyvä suorituskyky (KPS 90-100), osoitti merkittävän eloonjäämisajan parantumisen 7,4 kuukaudesta 10,1 kuukauteen niillä, jotka saivat yhdistelmähoitoa (4).

Useat strategiat voivat edelleen optimoida sekä gemsitabiinin että kapesitabiinin annosta, aikataulua ja antoa. Ensinnäkin gemsitabiinin antaminen kiinteän annoksen infuusionopeudella (FDR) (10 mg/m2/min) maksimoi tämän lääkkeen trifosfaattimuodon solunsisäisen kertymisen. Tätä lähestymistapaa on arvioitu sekä satunnaistetussa faasin II että vaiheen III yhteistoiminnallisessa ryhmätutkimuksessa (ECOG 6201), jossa on joitakin viitteitä hyödystä verrattuna gemsitabiinin tavanomaiseen infuusioon 30 minuutin aikana (9, 22). Toiseksi kapesitabiinin antaminen kahdesti viikossa (7 päivää ja sen jälkeen 7 päivää taukoa) tavallisen 2 viikon käytön ja 1 viikon tauon sijaan voi mahdollistaa annoksen tehostamisen ilman, että toksisuus lisääntyy (23, 24) (katso myös osa E. alla).

GTX-ohjelma

Taksaanin lisäämistä gemsitabiiniin/kapesitabiiniin on aiemmin arvioitu ns. GTX-ohjelmassa (kiinteän annoksen gemsitabiini, dosetakseli, kapesitabiini) (26). GTX-tutkimukset pitkälle edenneillä haimasyöpäpotilailla (26, 27) ja paikallisesti edenneellä ei-leikkauksellisella sairaudella (28) ovat paljastaneet rohkaisevia tehokkuustietoja.

Abraxane (nab-paklitakseli)

Abraxane (nab-paklitakseli, nanopartikkeleihin sitoutunut paklitakseli; aiemmin ABI-007) on Cremophor® EL-vapaa, albumiiniin sitoutunut paklitakselin muoto, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on noin 130 nanometriä. Tämä koostumus tarjoaa uuden lähestymistavan lääkkeen kasvaimen sisäisten pitoisuuksien lisäämiseksi reseptorivälitteisellä kuljetusprosessilla, joka mahdollistaa transsytoosin endoteelisolun läpi.

Prekliiniset tutkimukset, joissa Abraxanea verrattiin Taxoliin (liuotinpohjainen paclitaxel Cremophor EL, BMS), osoittivat alhaisempaa toksisuutta, ja Abraxanen MTD oli noin 50 % korkeampi kuin Taxolilla. Samansuuruisilla annoksilla myelosuppressio oli vähemmän ja tehokkuus parani ihmisen rintarauhasen adenokarsinooman ksenograft-kasvainmallissa. Paklitakselin equitoksisilla annoksilla Abraxanen havaittiin olevan huomattavasti tehokkaampi kuin Taxol (29).

Nykyinen FDA:n hyväksymä Abraxanen käyttöaihe on rintasyövän hoitoon sen jälkeen, kun metastaattisen sairauden yhdistelmäkemoterapia on epäonnistunut tai uusiutuminen 6 kuukauden sisällä adjuvanttikemoterapiasta (aikaisempaan hoitoon olisi pitänyt sisältyä antrasykliini, ellei se ole kliinisesti vasta-aiheista).

Nab-paklitakselin valintamme tähän ehdotukseen perustuu provosoiviin prekliinisiin ja kliinisiin tietoihin, jotka viittaavat aineen tehoon haimasyövän hoidossa. Tarkemmin sanottuna nab-paklitakselin sitoutuminen albumiinispesifiseen reseptoriin (gp60) johtaa myöhempään caveolin-1-proteiinin aktivoitumiseen, mikä välittää yhdisteen sisäistämistä endoteelisoluihin ja kulkeutumista verenkierron kautta kasvaimen interstitiumiin. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine), kasvaimen erittämä proteiini, sitoo albumiinia vapauttaen aktiivisen lääkkeen kasvainsolukalvossa, mikä lisää sen pitoisuutta kohdevaikutuskohdassa. SPARCin tiedetään yli-ilmentyvän haimasyövissä, mikä johtaa kiinnostukseen nab-paklitakselin tutkimiseen tässä sairaudessa.

Nab-paklitakselin ja gemsitabiinin yhdistelmä edenneen haimasyövän hoidossa osoitti erittäin lupaavia tuloksia vaiheen I/II tutkimuksessa (31). Tuossa tutkimuksessa suurin siedetty nab-paklitakselin annos, kun sitä annettiin samanaikaisesti gemsitabiinin kanssa, oli 125 mg/m2, molempia aineita annettiin viikoittain x 3/4. Tämä sama nab-paklitakselin (125 mg/m2) ja gemsitabiinin (1000 mg) yhdistelmä /m2) oli myös hyvin siedetty metastasoituneen rintasyövän II vaiheen tutkimuksessa (32), jolloin molempia aineita annettiin 2 viikon ja 1 viikon tauon jälkeen. On huomattava, että keskeisessä tutkimuksessa, jossa nab-paklitakselin käyttö hyväksyttiin rintasyövän hoidossa, käytettiin 260 mg/m2 annosta yksittäisenä aineena kolmen viikon välein.

Ehdotetussa annoskorotustutkimuksessamme testattavat nab-paklitakselin annokset, kun niitä yhdistetään gemsitabiinin ja kapesitabiinin kanssa vuorotellen viikon annosohjelmalla, vaihtelevat välillä 75-150 mg/m2.