Nab-paclitaxel (Abraxane), Gemcitabina e Capecitabina (Xeloda) para Adenocarcinoma Pancreático

O adenocarcinoma pancreático (PDAC) representa a quarta principal causa de mortalidade relacionada ao câncer nos Estados Unidos, com uma estimativa de 35.240 mortes atribuíveis ao PDAC em 2009 (1). Mais de 90% dos pacientes apresentam doença inoperável na apresentação, momento em que a terapia sistêmica se torna a forma primária de tratamento. A gencitabina como agente único tornou-se o padrão de tratamento para câncer pancreático avançado há uma década, desde que demonstrou melhora na sobrevida quando comparada ao fluorouracil. Desde então, uma série de ensaios de fase III avaliaram o benefício da adição de agentes citotóxicos ou direcionados adicionais à gencitabina (2-17).

O estudo PA.3 (15), que levou à aprovação do erlotinibe no câncer pancreático avançado, foi um estudo de referência por representar o primeiro estudo de fase III positivo de um regime combinado para essa indicação de doença; no entanto, embora o erlotinibe represente uma importante prova de princípio e uma adição bem-vinda ao nosso arsenal terapêutico, ele não conseguiu ganhar força significativa nessa doença, pois muitos na comunidade oncológica consideram questionável a melhora absoluta marginal na sobrevida geral mediana significado clínico.

Embora esses estudos individuais tenham falhado em demonstrar consistentemente uma vantagem de sobrevida para a terapia de combinação baseada em gencitabina, uma meta-análise recente mostrou que a adição de um análogo de platina ou uma fluoropirimidina à gencitabina resulta em uma melhora significativa na sobrevida geral em comparação com gemcitabina isoladamente, particularmente em pacientes com performance status preservada (18). Conforme descrito na seção a seguir, a combinação de gencitabina e capecitabina pode ser um dupleto citotóxico particularmente atraente para se construir.

Gemcitabina/capecitabina para câncer de pâncreas

A gencitabina e a capecitabina demonstraram sinergia em estudos pré-clínicos, provavelmente devido a vários mecanismos. A capecitabina é convertida em fluorouracil nos tecidos pela pirimidina nucleosídeo fosforilase (PyNPase), que é superexpressa em muitos tumores (19). Em modelos de xenoenxerto de câncer de mama, foi demonstrado que a gencitabina causa aumento da expressão de PyNPase, que por sua vez pode aumentar a conversão de capecitabina em 5-FU (20). Um intermediário da gencitabina também leva ao aumento da ligação do metabólito ativo de 5-FU à timidilato sintase, aumentando ainda mais a ação da capecitabina (21).

A análise preliminar de um desses estudos mostrou um benefício de sobrevida significativo com o braço de combinação (sobrevivência geral 7,4 meses versus 6 meses; sobrevida em 1 ano 26% versus 19%); no entanto, os dados finais deste estudo ainda não foram publicados (3). Um estudo suíço subsequente de fase III não demonstrou uma melhora significativa na sobrevida global com a combinação de gencitabina/capecitabina em comparação com a gencitabina sozinha; no entanto, uma análise de subconjunto em pacientes com bom status de desempenho (KPS 90-100) mostrou uma melhora significativa na sobrevida de 7,4 meses para 10,1 meses naqueles que receberam o regime combinado (4).

Várias estratégias podem otimizar ainda mais a dose, cronograma e administração de gencitabina e capecitabina. Primeiro, a entrega de gemcitabina em uma infusão de taxa de dose fixa (FDR) (10 mg/m2/min) maximiza o acúmulo intracelular da forma trifosfato dessa droga. Essa abordagem foi avaliada tanto em um estudo randomizado de fase II quanto em um estudo de grupo cooperativo de fase III (ECOG 6201), com alguma sugestão de benefício em comparação com a infusão padrão de gencitabina administrada em 30 minutos (9, 22). Em segundo lugar, a administração de capecitabina quinzenalmente (7 dias seguidos de 7 dias de folga) em vez do padrão de 2 semanas, 1 semana de folga pode permitir a intensificação da dose sem aumentar a toxicidade (23, 24) (consulte também a Parte E. abaixo).

O Regime GTX

A adição de um taxano à gemcitabina/capecitabina foi previamente avaliada no chamado regime GTX (taxa de dose fixa gemcitabina, docetaxel, capecitabina) (26). Estudos de GTX em pacientes com câncer pancreático avançado (26, 27) e doença irressecável localmente avançada (28) revelaram dados de eficácia encorajadores.

Abraxane (nab-paclitaxel)

Abraxane (nab-paclitaxel, paclitaxel ligado à albumina nanoparticulada; anteriormente ABI-007) é uma forma de paclitaxel livre de albumina Cremophor® EL com um tamanho médio de partícula de aproximadamente 130 nanômetros. Esta composição fornece uma nova abordagem para aumentar as concentrações intratumorais da droga por um processo de transporte mediado por receptor, permitindo a transcitose através da célula endotelial.

Estudos pré-clínicos comparando Abraxane com Taxol (paclitaxel Cremophor EL à base de solvente, BMS) demonstraram toxicidades mais baixas, com um MTD aproximadamente 50% maior para Abraxane em comparação com Taxol. Em doses iguais, houve menos mielossupressão e melhor eficácia em um modelo de tumor de xenoenxerto de adenocarcinoma mamário humano. Em doses equitóxicas de paclitaxel, o Abraxane mostrou-se marcadamente mais eficaz do que o Taxol (29).

A indicação atual de Abraxane aprovada pela FDA é para o tratamento de câncer de mama após falha da quimioterapia combinada para doença metastática ou recidiva dentro de 6 meses de quimioterapia adjuvante (a terapia anterior deveria incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contraindicada).

Nossa escolha de nab-paclitaxel para esta proposta é baseada em dados pré-clínicos e clínicos provocativos sugerindo eficácia do agente no câncer pancreático. Especificamente, a ligação de nab-paclitaxel por um receptor específico de albumina (gp60) leva à ativação subsequente de uma proteína caveolina-1, que medeia a internalização do composto na célula endotelial e o transporte através da corrente sanguínea para o interstício do tumor. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine), uma proteína secretada pelo tumor, liga-se à albumina, liberando o fármaco ativo na membrana da célula tumoral, aumentando assim sua concentração no local alvo de ação. SPARC é conhecido por ser superexpresso em cânceres pancreáticos, levando a um interesse em estudar nab-paclitaxel nesta doença.

A combinação de nab-paclitaxel e gemcitabina no câncer pancreático avançado demonstrou resultados muito promissores em um estudo de fase I/II (31). Nesse estudo, a dose máxima tolerada de nab-paclitaxel quando administrado concomitantemente com gencitabina foi de 125 mg/m2, ambos os agentes administrados semanalmente x 3 de 4. Esta mesma combinação de nab-paclitaxel (125 mg/m2) e gencitabina (1000 mg /m2) também demonstrou ser bem tolerado em um estudo de fase II em câncer de mama metastático (32), com ambos os agentes administrados em um cronograma de 2 semanas com 1 semana sem. Digno de nota, o estudo principal no qual o nab-paclitaxel foi aprovado para uso no câncer de mama usou uma dose de 260 mg/m2, como agente único, em um esquema a cada 3 semanas.

As doses de nab-paclitaxel a serem testadas em nosso estudo de escalonamento de dose proposto, quando combinadas com gencitabina e capecitabina usando um esquema posológico de semanas alternadas, variam entre 75 e 150 mg/m2.