Nab-paclitaxel (Abraxane), Gemcitabin og Capecitabin (Xeloda) for bukspyttkjerteladenokarsinom

Pankreatisk adenokarsinom (PDAC) representerer den fjerde største årsaken til kreftrelatert dødelighet i USA, med anslagsvis 35 240 dødsfall som kan tilskrives PDAC i 2009 (1). Over 90 % av pasientene har inoperabel sykdom ved presentasjonen, hvor systemisk terapi blir den primære behandlingsformen. Enkeltmiddel gemcitabin ble standarden for behandling for avansert kreft i bukspyttkjertelen for et tiår siden siden den viste forbedret overlevelse sammenlignet med fluorouracil. Siden den gang har en rekke fase III-studier evaluert fordelen med å legge til flere cytotoksiske eller målrettede midler til gemcitabin (2-17).

PA.3-studien (15), som førte til godkjenning av erlotinib ved avansert kreft i bukspyttkjertelen, var en landemerkestudie ved at den representerte den første positive fase III-studien av et kombinasjonsregime for denne sykdomsindikasjonen; men mens erlotinib representerer både et viktig prinsippbevis og et velkomment tillegg til vårt terapeutiske armamentarium, har det ikke klart å få betydelig gjennomslag i denne sykdommen, ettersom mange i onkologimiljøet anser den marginale absolutte forbedringen i median total overlevelse for å være tvilsom. klinisk signifikans.

Mens disse studiene hver for seg ikke har klart å konsekvent demonstrere en overlevelsesfordel for gemcitabinbasert kombinasjonsterapi, viste en fersk metaanalyse at tilsetning av enten en platinaanalog eller en fluoropyrimidin til gemcitabin resulterer i en betydelig forbedring i total overlevelse sammenlignet med gemcitabin alene, spesielt hos pasienter med bevart ytelsesstatus (18). Som beskrevet i det følgende avsnittet kan kombinasjonen av gemcitabin og capecitabin være en spesielt attraktiv cytotoksisk dublett å bygge videre på.

Gemcitabin/capecitabin for kreft i bukspyttkjertelen

Gemcitabin og kapecitabin har vist synergi i prekliniske studier, antatt å skyldes flere mekanismer. Capecitabin omdannes til fluorouracil i vev av pyrimidinnukleosidfosforylase (PyNPase), som er overuttrykt i mange svulster (19). I brystkreft xenograft-modeller har gemcitabin vist seg å forårsake økt ekspresjon av PyNPase, som igjen kan øke omdannelsen av capecitabin til 5-FU (20). Et mellomprodukt av gemcitabin fører også til økt binding av den aktive metabolitten av 5-FU til tymidylatsyntase, noe som ytterligere forsterker virkningen av kapecitabin (21).

Foreløpig analyse av en av disse studiene viste en signifikant overlevelsesfordel med kombinasjonsarmen (total overlevelse 7,4 måneder versus 6 måneder; 1 års overlevelse 26 % versus 19 %); endelige data fra denne studien er imidlertid ennå ikke publisert (3). En påfølgende fase III sveitsisk studie viste ingen signifikant forbedring i total overlevelse med kombinasjonen av gemcitabin/capecitabin sammenlignet med gemcitabin alene; Imidlertid viste en undergruppeanalyse hos pasienter med god ytelsesstatus (KPS 90-100) en signifikant forbedring av overlevelse fra 7,4 måneder til 10,1 måneder hos de som fikk kombinasjonsregimet (4).

Flere strategier kan ytterligere optimalisere dosen, tidsplanen og administreringen av både gemcitabin og capecitabin. For det første maksimerer levering av gemcitabin ved en infusjon med fast dosehastighet (FDR) (10 mg/m2/min) den intracellulære akkumuleringen av trifosfatformen av dette legemidlet. Denne tilnærmingen har blitt evaluert i både en randomisert fase II- og en fase III-kooperativ gruppestudie (ECOG 6201), med noen antydninger om fordel sammenlignet med standardinfusjon av gemcitabin gitt over 30 minutter (9, 22). For det andre kan administrering av capecitabin annenhver uke (7 dager på etterfulgt av 7 dager fri) i stedet for på standard 2-ukers på, 1 uke av-mote tillate doseintensivering uten å øke toksisiteten (23, 24) (se også del E. nedenfor).

GTX-regimet

Tilsetning av en taxan til gemcitabin/capecitabin er tidligere evaluert i det såkalte GTX-regimet (fastdoserate gemcitabin, docetaxel, capecitabin) (26). Studier av GTX hos avanserte kreftpasienter i bukspyttkjertelen (26, 27) og lokalt avansert ikke-opererbar sykdom (28) har avdekket oppmuntrende effektdata.

Abraxane (nab-paclitaxel)

Abraxane (nab-paclitaxel, nanopartikkelalbuminbundet paklitaksel; tidligere ABI-007) er en Cremophor® EL-fri, albuminbundet form av paklitaksel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på omtrent 130 nanometer. Denne sammensetningen gir en ny tilnærming for å øke intratumorale konsentrasjoner av medikamentet ved en reseptormediert transportprosess som tillater transcytose over endotelcellen.

Prekliniske studier som sammenlignet Abraxane med Taxol (paclitaxel Cremophor EL løsningsmiddelbasert, BMS) viste lavere toksisitet, med en MTD omtrent 50 % høyere for Abraxane sammenlignet med Taxol. Ved like doser var det mindre myelosuppresjon og forbedret effekt i en xenograft-tumormodell av humant brystadenokarsinom. Ved ekvitoksiske doser av paklitaksel ble Abraxane funnet å være markant mer effektivt enn Taxol (29).

Den nåværende FDA-godkjente indikasjonen av Abraxane er for behandling av brystkreft etter svikt i kombinasjonskjemoterapi for metastatisk sykdom eller tilbakefall innen 6 måneder etter adjuvant kjemoterapi (tidligere behandling bør ha inkludert et antracyklin med mindre det er klinisk kontraindisert).

Vårt valg av nab-paclitaxel for dette forslaget er basert på provoserende prekliniske og kliniske data som tyder på effekten av midlet ved kreft i bukspyttkjertelen. Spesifikt fører binding av nab-paclitaxel av en albuminspesifikk reseptor (gp60) til påfølgende aktivering av et protein caveolin-1, som medierer internalisering av forbindelsen inn i endotelcellen og transport gjennom blodstrømmen til tumorinterstitium. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine), et tumorutskilt protein, binder albumin, frigjør det aktive stoffet ved tumorcellemembranen, og øker dermed konsentrasjonen på målstedet for virkning. SPARC er kjent for å være overuttrykt i kreft i bukspyttkjertelen, noe som fører til en interesse for å studere nab-paklitaksel ved denne sykdommen.

Kombinasjonen av nab-paklitaksel og gemcitabin ved avansert kreft i bukspyttkjertelen viste svært lovende resultater i en fase I/II-studie (31). I den studien var den maksimalt tolererte dosen av nab-paklitaksel når det ble gitt samtidig med gemcitabin 125 mg/m2, begge stoffene administrert ukentlig x 3 av 4. Denne samme kombinasjonen av nab-paklitaksel (125 mg/m2) og gemcitabin (1000 mg) /m2) ble også vist å være godt tolerert i en fase II-studie med metastatisk brystkreft (32), med begge midlene administrert på en 2-ukers-på, 1-uke-fri-plan. Det er verdt å merke seg at den pivotale studien hvor nab-paklitaksel ble godkjent for bruk ved brystkreft brukte en dose på 260 mg/m2, som enkeltmiddel, på en plan hver tredje uke.

Dosene av nab-paklitaxel som skal testes i vår foreslåtte doseøkningsstudie, når de kombineres med gemcitabin og capecitabin ved bruk av en vekselukers doseplan, vil variere mellom 75 og 150 mg/m2.