Наб-паклитаксел (абраксан), гемцитабин и капецитабин (кселода) при аденокарциноме поджелудочной железы

Аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) представляет собой четвертую по значимости причину смертности от рака в Соединенных Штатах: по оценкам, в 2009 г. от PDAC умерло 35 240 человек (1). Более 90% пациентов имеют неоперабельное заболевание при поступлении, и в этот момент системная терапия становится основной формой лечения. Гемцитабин в качестве монотерапии стал стандартом лечения распространенного рака поджелудочной железы десять лет назад, поскольку продемонстрировал лучшую выживаемость по сравнению с фторурацилом. С тех пор в ряде исследований фазы III оценивалась польза от добавления дополнительных цитотоксических или таргетных агентов к гемцитабину (2-17).

Исследование PA.3 (15), которое привело к одобрению эрлотиниба при распространенном раке поджелудочной железы, стало знаменательным исследованием, поскольку оно представляло собой первое положительное исследование фазы III комбинированного режима лечения по этому показанию; однако, несмотря на то, что эрлотиниб представляет собой как важное доказательство принципа, так и долгожданное дополнение к нашему терапевтическому арсеналу, он не смог завоевать существенного внимания при этом заболевании, поскольку многие в онкологическом сообществе считают незначительное абсолютное улучшение средней общей выживаемости сомнительным. клиническое значение.

Хотя эти исследования по отдельности не смогли последовательно продемонстрировать преимущества комбинированной терапии на основе гемцитабина в отношении выживаемости, недавний метаанализ показал, что добавление либо аналога платины, либо фторпиримидина к гемцитабину действительно приводит к значительному улучшению общей выживаемости по сравнению с только гемцитабин, особенно у пациентов с сохраненным общим статусом (18). Как описано в следующем разделе, комбинация гемцитабина и капецитабина может быть особенно привлекательным цитотоксическим дублетом для дальнейшего развития.

Гемцитабин/капецитабин при раке поджелудочной железы

Гемцитабин и капецитабин продемонстрировали синергизм в доклинических исследованиях, что, как считается, связано с несколькими механизмами. Капецитабин превращается в фторурацил в тканях под действием пиримидиннуклеозидфосфорилазы (PyNPase), которая сверхэкспрессируется во многих опухолях (19). В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы было показано, что гемцитабин вызывает повышенную экспрессию PyNPase, что, в свою очередь, может усиливать превращение капецитабина в 5-ФУ (20). Промежуточное соединение гемцитабина также приводит к усилению связывания активного метаболита 5-ФУ с тимидилатсинтазой, что дополнительно усиливает действие капецитабина (21).

Предварительный анализ одного из этих исследований действительно показал значительное улучшение выживаемости при использовании комбинированной группы (общая выживаемость 7,4 месяца по сравнению с 6 месяцами; выживаемость в течение 1 года 26% по сравнению с 19%); однако окончательные данные этого исследования еще не опубликованы (3). Последующее швейцарское исследование фазы III не продемонстрировало значительного улучшения общей выживаемости при применении комбинации гемцитабина/капецитабина по сравнению с монотерапией гемцитабином; однако анализ подмножества пациентов с хорошим общим состоянием (KPS 90–100) показал значительное улучшение выживаемости с 7,4 до 10,1 месяца у тех, кто получал комбинированный режим (4).

Несколько стратегий могут дополнительно оптимизировать дозу, график и введение как гемцитабина, так и капецитабина. Во-первых, введение гемцитабина в виде инфузии с фиксированной скоростью (FDR) (10 мг/м2/мин) максимизирует внутриклеточное накопление трифосфатной формы этого препарата. Этот подход был оценен как в рандомизированном исследовании фазы II, так и в совместном групповом исследовании фазы III (ECOG 6201), с некоторыми предположениями о преимуществах по сравнению со стандартной инфузией гемцитабина, вводимой в течение 30 минут (9, 22). Во-вторых, введение капецитабина раз в две недели (7 дней приема и 7 дней перерыва), а не стандартное введение 2 недели и 1 неделя перерыва, может позволить интенсифицировать дозу без повышения токсичности (23, 24) (см. также часть Е. ниже).

Режим GTX

Добавление таксана к гемцитабину/капецитабину ранее оценивалось в так называемой схеме GTX (гемцитабин с фиксированной дозой, доцетаксел, капецитабин) (26). Исследования GTX у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы (26, 27) и местно-распространенным неоперабельным раком (28) выявили обнадеживающие данные об эффективности.

Абраксан (наб-паклитаксел)

Abraxane (наб-паклитаксел, паклитаксел, связанный с альбумином, наночастицы; ранее ABI-007) представляет собой не содержащую Cremophor® EL связанную с альбумином форму паклитаксела со средним размером частиц приблизительно 130 нанометров. Эта композиция обеспечивает новый подход к увеличению внутриопухолевых концентраций лекарственного средства посредством рецептор-опосредованного транспортного процесса, обеспечивающего трансцитоз через эндотелиальную клетку.

Доклинические исследования, сравнивающие Abraxane с Taxol (паклитаксел Cremophor EL на основе растворителя, BMS), продемонстрировали более низкую токсичность, при этом MTD примерно на 50% выше для Abraxane по сравнению с Taxol. В равных дозах наблюдалась меньшая миелосупрессия и повышенная эффективность в модели ксенотрансплантата опухоли аденокарциномы молочной железы человека. Было обнаружено, что при эквитоксических дозах паклитаксела абраксан заметно более эффективен, чем таксол (29).

В настоящее время Abraxane одобрен FDA для лечения рака молочной железы после неэффективности комбинированной химиотерапии по поводу метастатического заболевания или рецидива в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии (предварительная терапия должна включать антрациклин, если нет клинических противопоказаний).

Наш выбор наб-паклитаксела для этого предложения основан на провокационных доклинических и клинических данных, свидетельствующих об эффективности этого агента при раке поджелудочной железы. В частности, связывание наб-паклитаксела с рецептором, специфичным для альбумина (gp60), приводит к последующей активации белка кавеолина-1, который опосредует интернализацию соединения в эндотелиальную клетку и транспорт через кровоток в интерстиций опухоли. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine), секретируемый опухолью белок, связывает альбумин, высвобождая активное лекарство на мембране опухолевой клетки, тем самым увеличивая его концентрацию в целевом месте действия. Известно, что SPARC сверхэкспрессируется при раке поджелудочной железы, что вызывает интерес к изучению наб-паклитаксела при этом заболевании.

Комбинация наб-паклитаксела и гемцитабина при распространенном раке поджелудочной железы продемонстрировала очень многообещающие результаты в исследовании I/II фазы (31). В этом исследовании максимально переносимая доза наб-паклитаксела при одновременном применении с гемцитабином составляла 125 мг/м2, причем оба препарата вводились еженедельно x 3 из 4. Эта же комбинация наб-паклитаксела (125 мг/м2) и гемцитабина (1000 мг /м2) также была показана хорошая переносимость в фазе II исследования метастатического рака молочной железы (32), при этом оба препарата вводились по схеме 2 недели приема и 1 неделя перерыва. Следует отметить, что в опорном исследовании, в ходе которого наб-паклитаксел был одобрен для применения при раке молочной железы, использовалась доза 260 мг/м2 в качестве монотерапии каждые 3 недели.

Дозы наб-паклитаксела, которые будут тестироваться в предложенном нами испытании с повышением дозы, в сочетании с гемцитабином и капецитабином с чередующимся недельным режимом дозирования, будут варьироваться от 75 до 150 мг/м2.