Nab-paclitaxel (Abraxane), gemcitabina y capecitabina (Xeloda) para el adenocarcinoma pancreático

El adenocarcinoma pancreático (PDAC) representa la cuarta causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer en los Estados Unidos, con un estimado de 35 240 muertes atribuibles al PDAC en 2009 (1). Más del 90 % de los pacientes tienen una enfermedad inoperable en el momento de la presentación, momento en el que la terapia sistémica se convierte en la principal forma de tratamiento. La gemcitabina como agente único se convirtió en el estándar de atención para el cáncer de páncreas avanzado hace una década desde que demostró una mejor supervivencia en comparación con el fluorouracilo. Desde entonces, varios ensayos de fase III han evaluado el beneficio de agregar agentes citotóxicos o dirigidos adicionales a la gemcitabina (2-17).

El ensayo PA.3 (15), que condujo a la aprobación de erlotinib en el cáncer de páncreas avanzado, fue un estudio histórico en el sentido de que representó el primer estudio positivo de fase III de un régimen combinado para la indicación de esta enfermedad; sin embargo, aunque erlotinib representa tanto una importante prueba de principio como una adición bienvenida a nuestro arsenal terapéutico, no ha logrado ganar una tracción significativa en esta enfermedad, ya que muchos en la comunidad de oncología consideran que la mejora absoluta marginal en la mediana de supervivencia general es cuestionable. significación clínica.

Si bien estos estudios individualmente no lograron demostrar consistentemente una ventaja de supervivencia para la terapia de combinación basada en gemcitabina, un metanálisis reciente mostró que la adición de un análogo de platino o una fluoropirimidina a la gemcitabina da como resultado una mejora significativa en la supervivencia general en comparación con gemcitabina sola, particularmente en pacientes con un estado funcional conservado (18). Como se describe en la siguiente sección, la combinación de gemcitabina y capecitabina puede ser un doblete citotóxico particularmente atractivo para construir.

Gemcitabina/capecitabina para el cáncer de páncreas

La gemcitabina y la capecitabina han demostrado sinergia en estudios preclínicos, y se cree que se debe a varios mecanismos. La capecitabina se convierte en fluorouracilo en los tejidos mediante la pirimidina nucleósido fosforilasa (PyNPase), que se sobreexpresa en muchos tumores (19). En modelos de xenoinjerto de cáncer de mama, se ha demostrado que la gemcitabina aumenta la expresión de PyNPase, lo que a su vez puede mejorar la conversión de capecitabina en 5-FU (20). Un intermediario de la gemcitabina también conduce a una mayor unión del metabolito activo de 5-FU a la timidilato sintasa, aumentando aún más la acción de la capecitabina (21).

El análisis preliminar de uno de estos estudios mostró un beneficio de supervivencia significativo con el brazo de combinación (supervivencia general 7,4 meses frente a 6 meses; supervivencia a 1 año 26 % frente a 19 %); sin embargo, aún no se han publicado los datos finales de este ensayo (3). Un ensayo suizo de fase III posterior no demostró una mejora significativa en la supervivencia general con la combinación de gemcitabina/capecitabina en comparación con gemcitabina sola; sin embargo, un análisis de subgrupos en pacientes con buen estado funcional (KPS 90-100) mostró una mejora significativa en la supervivencia de 7,4 meses a 10,1 meses en aquellos que recibieron el régimen combinado (4).

Varias estrategias pueden optimizar aún más la dosis, el horario y la administración tanto de gemcitabina como de capecitabina. En primer lugar, la administración de gemcitabina en una infusión de tasa de dosis fija (FDR) (10 mg/m2/min) maximiza la acumulación intracelular de la forma trifosfato de este fármaco. Este enfoque se evaluó tanto en un ensayo de grupo cooperativo aleatorizado de fase II como de fase III (ECOG 6201), con algunas sugerencias de beneficio en comparación con la infusión estándar de gemcitabina administrada durante 30 minutos (9, 22). En segundo lugar, la administración de capecitabina cada dos semanas (7 días seguidos de 7 días de descanso) en lugar de la moda estándar de 2 semanas y 1 semana de descanso puede permitir la intensificación de la dosis sin aumentar la toxicidad (23, 24) (ver también Parte E. a continuación).

El régimen GTX

La adición de un taxano a la gemcitabina/capecitabina se ha evaluado previamente en el llamado régimen GTX (gemcitabina, docetaxel, capecitabina a dosis fija) (26). Los estudios de GTX en pacientes con cáncer de páncreas avanzado (26, 27) y enfermedad irresecable localmente avanzada (28) han revelado datos de eficacia alentadores.

Abraxane (nab-paclitaxel)

Abraxane (nab-paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina con nanopartículas; anteriormente ABI-007) es una forma de paclitaxel unido a albúmina libre de Cremophor® EL con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 130 nanómetros. Esta composición proporciona un enfoque novedoso para aumentar las concentraciones intratumorales del fármaco mediante un proceso de transporte mediado por receptor que permite la transcitosis a través de la célula endotelial.

Los estudios preclínicos que compararon Abraxane con Taxol (paclitaxel Cremophor EL basado en solvente, BMS) demostraron toxicidades más bajas, con una MTD aproximadamente un 50 % más alta para Abraxane en comparación con Taxol. A dosis iguales, hubo menos mielosupresión y mayor eficacia en un modelo de tumor de xenoinjerto de adenocarcinoma mamario humano. A dosis equitóxicas de paclitaxel, se descubrió que Abraxane era notablemente más eficaz que Taxol (29).

La indicación actual de Abraxane aprobada por la FDA es para el tratamiento del cáncer de mama después del fracaso de la quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o la recaída dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante (la terapia previa debería haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada).

Nuestra elección de nab-paclitaxel para esta propuesta se basa en datos preclínicos y clínicos provocativos que sugieren la eficacia del agente en el cáncer de páncreas. Específicamente, la unión de nab-paclitaxel por un receptor específico de albúmina (gp60) conduce a la activación posterior de una proteína caveolina-1, que media la internalización del compuesto en la célula endotelial y el transporte a través del torrente sanguíneo al intersticio del tumor. SPARC (proteína secretada y rica en cisteína), una proteína secretada por el tumor, se une a la albúmina y libera el fármaco activo en la membrana de la célula tumoral, lo que aumenta su concentración en el sitio de acción objetivo. Se sabe que SPARC se sobreexpresa en los cánceres de páncreas, lo que genera interés en estudiar el nab-paclitaxel en esta enfermedad.

La combinación de nab-paclitaxel y gemcitabina en el cáncer de páncreas avanzado demostró resultados muy prometedores en un estudio de fase I/II (31). En ese estudio, la dosis máxima tolerada de nab-paclitaxel cuando se administró simultáneamente con gemcitabina fue de 125 mg/m2, ambos agentes administrados semanalmente x 3 de 4. Esta misma combinación de nab-paclitaxel (125 mg/m2) y gemcitabina (1000 mg /m2) también demostró ser bien tolerado en un ensayo de fase II en cáncer de mama metastásico (32), con ambos agentes administrados en un programa de 2 semanas de inicio y 1 semana de descanso. Es de destacar que el estudio fundamental en el que se aprobó el uso de nab-paclitaxel en el cáncer de mama utilizó una dosis de 260 mg/m2, como agente único, en un programa cada 3 semanas.

Las dosis de nab-paclitaxel que se probarán en nuestro ensayo de aumento de dosis propuesto, cuando se combinen con gemcitabina y capecitabina usando un programa de dosis de semanas alternas, oscilarán entre 75 y 150 mg/m2.