췌장 선암종에 대한 Nab-파클리탁셀(아브락산), 젬시타빈 및 카페시타빈(젤로다)

췌장 선암종(PDAC)은 미국에서 암 관련 사망의 네 번째 주요 원인을 나타내며, 2009년 PDAC로 인해 약 35,240명이 사망했습니다(1). 환자의 90% 이상이 내원 당시 수술 불가능한 질병을 앓고 있으며, 이 시점에서 전신 요법이 주요 치료 형태가 됩니다. 단일제제 젬시타빈은 플루오로우라실과 비교할 때 향상된 생존율을 입증한 이후 10년 전에 진행성 췌장암 치료의 표준이 되었습니다. 그 이후로 많은 3상 시험에서 겜시타빈에 추가 세포독성 또는 표적 제제를 추가하는 이점을 평가했습니다(2-17).

진행성 췌장암에서 erlotinib의 승인으로 이어진 PA.3 시험(15)은 이 질병 적응증에 대한 복합 요법의 첫 번째 긍정적인 3상 연구를 대표한다는 점에서 획기적인 연구였습니다. 그러나 erlotinib은 원리의 중요한 증거이자 우리의 치료적 무기에 대한 반가운 추가를 나타내지만, 종양학 커뮤니티의 많은 사람들이 전체 생존 중앙값의 절대적인 한계 개선이 의심스럽다고 생각하기 때문에 이 질병에서 상당한 견인력을 얻지 못했습니다. 임상적 의미.

이러한 연구는 개별적으로 젬시타빈 기반 병용 요법의 생존 이점을 일관되게 입증하지 못했지만 최근 메타 분석에서는 젬시타빈에 백금 유사체 또는 플루오로피리미딘을 추가하면 젬시타빈 단독, 특히 수행 상태가 보존된 환자의 경우(18). 다음 섹션에서 설명하는 바와 같이, 젬시타빈과 카페시타빈의 조합은 구축하기에 특히 매력적인 세포독성 이중항일 수 있습니다.

췌장암에 대한 젬시타빈/카페시타빈

젬시타빈과 카페시타빈은 전임상 연구에서 몇 가지 메커니즘으로 인한 시너지 효과를 입증했습니다. 카페시타빈은 많은 종양에서 과발현되는 피리미딘 뉴클레오사이드 포스포릴라제(PyNPase)에 의해 조직에서 플루오로우라실로 전환됩니다(19). 유방암 이종이식 모델에서 젬시타빈은 PyNPase의 발현을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 다시 카페시타빈의 5-FU로의 전환을 향상시킬 수 있습니다(20). gemcitabine의 중간체는 또한 5-FU의 활성 대사체와 thymidylate synthase의 결합을 강화하여 capecitabine의 작용을 추가로 증가시킵니다(21).

이러한 연구 중 하나에 대한 예비 분석에서는 병용군에서 상당한 생존 ​​이점이 나타났습니다(전체 생존 7.4개월 대 6개월; 1년 생존 26% 대 19%). 그러나 이 시험의 최종 데이터는 아직 발표되지 않았습니다(3). 후속 III상 스위스 시험은 젬시타빈 단독에 비해 젬시타빈/카페시타빈의 조합으로 전체 생존의 유의미한 개선을 입증하지 못했습니다. 그러나 양호한 수행 상태(KPS 90-100)를 가진 환자의 하위 집합 분석에서는 병용 요법을 받은 환자의 생존 기간이 7.4개월에서 10.1개월로 유의미하게 향상되었습니다(4).

몇 가지 전략이 젬시타빈과 카페시타빈의 용량, 일정 및 투여를 더욱 최적화할 수 있습니다. 첫째, 고정 용량 속도 주입(FDR)(10mg/m2/분)으로 젬시타빈을 전달하면 이 약물의 삼인산 형태의 세포 내 축적이 최대화됩니다. 이 접근법은 무작위 2상 및 3상 협력 그룹 시험(ECOG 6201) 모두에서 평가되었으며, 30분에 걸쳐 제공되는 표준 주입 젬시타빈과 비교하여 일부 이점이 제안되었습니다(9, 22). 둘째, 표준 2주 온, 1주 오프 방식이 아닌 격주 방식(7일 온 후 7일 오프)으로 카페시타빈을 투여하면 독성을 증가시키지 않고 용량을 강화할 수 있습니다(23, 24)(파트 참조). E. 아래).

GTX 요법

젬시타빈/카페시타빈에 탁산을 추가하는 것은 이전에 소위 GTX 요법(고정 용량 비율 젬시타빈, 도세탁셀, 카페시타빈)에서 평가되었습니다(26). 진행성 췌장암 환자(26, 27)와 국소적으로 진행된 절제 불가능한 질환(28)에 대한 GTX 연구에서 고무적인 효능 데이터가 밝혀졌습니다.

아브락산(nab-paclitaxel)

아브락산(nab-paclitaxel, 나노입자 알부민 결합 파클리탁셀; 이전 ABI-007)은 평균 입자 크기가 약 130나노미터인 Cremophor® EL-프리 알부민 결합 형태의 파클리탁셀입니다. 이 조성물은 수용체-매개 수송 과정에 의해 약물의 종양내 농도를 증가시키는 새로운 접근법을 제공하여 내피 세포를 가로질러 트랜스사이토시스를 가능하게 합니다.

아브락산을 탁솔(파클리탁셀 크레모포 EL 용매 기반, BMS)과 비교한 전임상 연구에서는 탁솔에 비해 아브락산의 MTD가 약 50% 더 높은 MTD로 낮은 독성을 입증했습니다. 인간 유방 선암종의 이종이식 종양 모델에서 동일한 용량에서 골수 억제가 적고 효능이 개선되었습니다. paclitaxel의 등독성 용량에서 Abraxane은 Taxol보다 현저하게 더 효과적인 것으로 밝혀졌습니다(29).

아브락산의 현재 FDA 승인 적응증은 전이성 질환에 대한 병용 화학요법의 실패 후 또는 보조 화학요법의 6개월 이내에 재발한 유방암의 치료를 위한 것입니다(이전 요법에는 임상적으로 금기 사항이 없는 한 안트라사이클린이 포함되어야 함).

이 제안에 대한 우리의 nab-paclitaxel 선택은 췌장암에서 약제의 효능을 시사하는 도발적인 전임상 및 임상 데이터를 기반으로 합니다. 특히, 알부민 특이적 수용체(gp60)에 의한 nab-파클리탁셀의 결합은 내피 세포로 화합물의 내재화를 매개하고 혈류를 통해 종양 간질로 수송하는 단백질 카베올린-1의 후속 활성화를 유도한다. 종양 분비 단백질인 SPARC(Secreted Protein And Rich in Cysteine)는 알부민과 결합하여 종양 세포막에서 활성 약물을 방출함으로써 표적 작용 부위에서 농도를 증가시킵니다. SPARC는 췌장암에서 과발현되는 것으로 알려져 있어 이 질환에 대한 nab-paclitaxel 연구에 대한 관심을 불러일으키고 있습니다.

진행된 췌장암에서 nab-paclitaxel과 gemcitabine의 조합은 I/II상 연구에서 매우 유망한 결과를 보여주었습니다(31). 그 연구에서, 젬시타빈과 동시에 투여되었을 때 nab-파클리탁셀의 최대 허용 용량은 125mg/m2였으며, 두 약제는 매주 x 3/4회 투여되었습니다. 이 동일한 nab-파클리탁셀(125mg/m2)과 젬시타빈(1000mg /m2) 또한 전이성 유방암(32)의 2상 시험에서 내약성이 우수한 것으로 나타났으며, 두 제제 모두 2주 온, 1주 오프 일정으로 투여되었습니다. 주목할 점은 nab-paclitaxel이 유방암에 사용하도록 승인된 중추 연구에서 단일 제제로 3주 간격으로 260mg/m2의 용량을 사용했다는 것입니다.

격주 용량 일정을 사용하여 젬시타빈 및 카페시타빈과 병용할 때 제안된 용량 증량 시험에서 시험할 nab-파클리탁셀의 용량은 75~150mg/m2 범위입니다.