Nab-paklitaksel (Abraxane), gemcytabina i kapecytabina (Xeloda) na gruczolakoraka trzustki

Gruczolakorak trzustki (PDAC) stanowi czwartą najczęstszą przyczynę śmiertelności związanej z rakiem w Stanach Zjednoczonych, z szacunkową liczbą 35 240 zgonów związanych z PDAC w 2009 r. (1). Ponad 90% pacjentów ma nieoperacyjną chorobę w momencie zgłoszenia, w którym to momencie terapia systemowa staje się podstawową formą leczenia. Gemcytabina w monoterapii stała się standardem leczenia zaawansowanego raka trzustki dekadę temu, odkąd wykazała lepszą przeżywalność w porównaniu z fluorouracylem. Od tego czasu w wielu badaniach III fazy oceniano korzyści z dodania do gemcytabiny dodatkowych środków cytotoksycznych lub celowanych (2-17).

Badanie PA.3 (15), które doprowadziło do zatwierdzenia erlotynibu w zaawansowanym raku trzustki, było badaniem przełomowym, ponieważ stanowiło pierwsze pozytywne badanie fazy III schematu leczenia skojarzonego w tym wskazaniu chorobowym; jednakże, chociaż erlotynib stanowi zarówno ważny dowód zasady, jak i mile widziany dodatek do naszego arsenału terapeutycznego, nie udało mu się uzyskać znaczącej przyczepności w tej chorobie, ponieważ wielu członków społeczności onkologicznej uważa marginalną bezwzględną poprawę mediany całkowitego przeżycia za wątpliwą znaczenie kliniczne.

Chociaż w tych badaniach nie udało się konsekwentnie wykazać poprawy przeżycia w przypadku terapii skojarzonej opartej na gemcytabinie, niedawna metaanaliza wykazała, że ​​dodanie analogu platyny lub fluoropirymidyny do gemcytabiny skutkuje znaczną poprawą całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z samej gemcytabiny, szczególnie u pacjentów z zachowanym stanem sprawności (18). Jak opisano w następnej części, połączenie gemcytabiny i kapecytabiny może być szczególnie atrakcyjnym dubletem cytotoksycznym do wykorzystania.

Gemcytabina/kapecytabina na raka trzustki

W badaniach przedklinicznych gemcytabina i kapecytabina wykazały synergię, która prawdopodobnie wynika z kilku mechanizmów. Kapecytabina jest przekształcana w tkankach do fluorouracylu przez fosforylazę nukleozydów pirymidynowych (PyNPaza), która ulega nadekspresji w wielu nowotworach (19). W modelach ksenoprzeszczepów raka piersi wykazano, że gemcytabina powoduje zwiększoną ekspresję PyNPazy, co z kolei może zwiększać konwersję kapecytabiny do 5-FU (20). Produkt pośredni gemcytabiny prowadzi również do zwiększonego wiązania aktywnego metabolitu 5-FU z syntazą tymidylanową, dodatkowo wzmacniając działanie kapecytabiny (21).

Wstępna analiza jednego z tych badań wykazała istotną korzyść w zakresie przeżycia w ramieniu leczenia skojarzonego (przeżycie całkowite 7,4 miesiąca w porównaniu z 6 miesiącami; przeżycie 1 roku 26% w porównaniu z 19%); jednak ostateczne dane z tego badania nie zostały jeszcze opublikowane (3). Późniejsze szwajcarskie badanie III fazy nie wykazało istotnej poprawy całkowitego czasu przeżycia po zastosowaniu kombinacji gemcytabina/kapecytabina w porównaniu z samą gemcytabiną; jednakże analiza podzbioru pacjentów w dobrym stanie sprawności (KPS 90-100) wykazała istotną poprawę przeżycia z 7,4 miesiąca do 10,1 miesiąca u tych, którzy otrzymali schemat leczenia skojarzonego (4).

Kilka strategii może dodatkowo zoptymalizować dawkę, schemat i podawanie zarówno gemcytabiny, jak i kapecytabiny. Po pierwsze, podanie gemcytabiny we wlewie o ustalonej szybkości (FDR) (10 mg/m2/min) maksymalizuje wewnątrzkomórkową akumulację formy trifosforanowej tego leku. Podejście to zostało ocenione zarówno w randomizowanym badaniu fazy II, jak i III fazy (ECOG 6201), z pewnymi sugestiami korzyści w porównaniu ze standardowym wlewem gemcytabiny podawanym przez 30 minut (9, 22). Po drugie, podawanie kapecytabiny co dwa tygodnie (7 dni przyjmowania i 7 dni przerwy) zamiast standardowego 2-tygodniowego stosowania i 1-tygodniowego odstępu może pozwolić na intensyfikację dawki bez zwiększania toksyczności (23, 24) (patrz także część E poniżej).

Reżim GTX

Dodanie taksanu do gemcytabiny/kapecytabiny było wcześniej oceniane w tak zwanym schemacie GTX (gemcytabina w stałej dawce, docetaksel, kapecytabina) (26). Badania GTX u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki (26, 27) i miejscowo zaawansowaną chorobą nieoperacyjną (28) ujawniły zachęcające dane dotyczące skuteczności.

Abraxane (nab-paklitaksel)

Abraxane (nab-paklitaksel, nanocząsteczkowy paklitaksel związany z albuminami; dawniej ABI-007) to wolna od Cremophor® EL, związana z albuminami postać paklitakselu o średniej wielkości cząstek około 130 nanometrów. Ta kompozycja zapewnia nowe podejście do zwiększania wewnątrznowotworowych stężeń leku przez proces transportu, w którym pośredniczy receptor, umożliwiający transcytozę przez komórkę śródbłonka.

Badania przedkliniczne porównujące produkt Abraxane z taksolem (paklitaksel Cremophor EL na bazie rozpuszczalnika, BMS) wykazały mniejszą toksyczność, z MTD o około 50% wyższą dla produktu Abraxane w porównaniu z taksolem. Przy równych dawkach zaobserwowano mniejszą mielosupresję i lepszą skuteczność w modelu heteroprzeszczepu guza ludzkiego gruczolakoraka sutka. Stwierdzono, że przy równych dawkach paklitakselu Abraxane był znacznie skuteczniejszy niż taksol (29).

Obecnie zatwierdzonym przez FDA wskazaniem dla preparatu Abraxane jest leczenie raka piersi po niepowodzeniu chemioterapii skojarzonej choroby przerzutowej lub nawrocie w ciągu 6 miesięcy od chemioterapii uzupełniającej (wcześniej terapia powinna obejmować antracyklinę, chyba że istnieją przeciwwskazania kliniczne).

Nasz wybór nab-paklitakselu do tej propozycji opiera się na prowokacyjnych danych przedklinicznych i klinicznych sugerujących skuteczność środka w raku trzustki. Konkretnie, wiązanie nab-paklitakselu przez receptor swoisty dla albuminy (gp60) prowadzi do późniejszej aktywacji białka kaweoliny-1, które pośredniczy w internalizacji związku do komórki śródbłonka i transporcie przez krwioobieg do śródmiąższu guza. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine), białko wydzielane przez guz, wiąże albuminę, uwalniając aktywny lek na błonie komórkowej guza, zwiększając w ten sposób jego stężenie w docelowym miejscu działania. Wiadomo, że SPARC ulega nadekspresji w raku trzustki, co prowadzi do zainteresowania badaniem nab-paklitakselu w tej chorobie.

Kombinacja nab-paklitakselu i gemcytabiny w zaawansowanym raku trzustki dała bardzo obiecujące wyniki w badaniu I/II fazy (31). W badaniu tym maksymalna tolerowana dawka nab-paklitakselu podawana jednocześnie z gemcytabiną wynosiła 125 mg/m2 pc., oba leki były podawane co tydzień x 3 z 4. To samo połączenie nab-paklitakselu (125 mg/m2 pc.) i gemcytabiny (1000 mg /m2) był również dobrze tolerowany w badaniu II fazy dotyczącym raka piersi z przerzutami (32), przy czym obydwa środki były podawane w schemacie 2 tygodnie z 1 tygodniową przerwą. Warto zauważyć, że w kluczowym badaniu, w którym nab-paklitaksel został zatwierdzony do stosowania w raku piersi, stosowano dawkę 260 mg/m2 jako pojedynczy środek, w schemacie co 3 tygodnie.

Dawki nab-paklitakselu, które mają być testowane w proponowanym przez nas badaniu z eskalacją dawki, w połączeniu z gemcytabiną i kapecytabiną przy zastosowaniu cotygodniowego schematu dawkowania, będą mieścić się w zakresie od 75 do 150 mg/m2.