Nab-Paclitaxel (Abraxane), Gemcitabine und Capecitabine (Xeloda) für Pankreas-Adenokarzinom

Das Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) stellt die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in den Vereinigten Staaten dar, mit geschätzten 35.240 Todesfällen, die 2009 auf PDAC zurückzuführen waren (1). Über 90 % der Patienten haben bei der Vorstellung eine inoperable Erkrankung, an diesem Punkt wird die systemische Therapie zur primären Behandlungsform. Gemcitabin als Einzelwirkstoff wurde vor einem Jahrzehnt zum Behandlungsstandard für fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs, da es im Vergleich zu Fluorouracil eine verbesserte Überlebenszeit zeigte. Seitdem haben eine Reihe von Phase-III-Studien den Nutzen der Zugabe zusätzlicher zytotoxischer oder zielgerichteter Wirkstoffe zu Gemcitabin untersucht (2-17).

Die PA.3-Studie (15), die zur Zulassung von Erlotinib bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs führte, war insofern eine wegweisende Studie, als sie die erste positive Phase-III-Studie einer Kombinationstherapie für diese Krankheitsindikation darstellte; Obwohl Erlotinib sowohl einen wichtigen Beweis für das Prinzip als auch eine willkommene Ergänzung unseres therapeutischen Arsenals darstellt, hat es bei dieser Krankheit keine nennenswerte Bedeutung erlangt, da viele in der onkologischen Gemeinschaft die geringfügige absolute Verbesserung des mittleren Gesamtüberlebens für fragwürdig halten klinische Bedeutung.

Während diese Studien einzeln keinen konsistenten Nachweis eines Überlebensvorteils für eine auf Gemcitabin basierende Kombinationstherapie erbracht haben, zeigte eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse, dass die Zugabe von entweder einem Platinanalog oder einem Fluoropyrimidin zu Gemcitabin zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu führt Gemcitabin allein, insbesondere bei Patienten mit erhaltenem Leistungsstatus (18). Wie im folgenden Abschnitt beschrieben, kann die Kombination von Gemcitabin und Capecitabin ein besonders attraktives zytotoxisches Dublett sein, auf dem aufgebaut werden kann.

Gemcitabin/Capecitabin bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Gemcitabin und Capecitabin haben in präklinischen Studien eine Synergie gezeigt, die vermutlich auf mehrere Mechanismen zurückzuführen ist. Capecitabin wird in Geweben durch Pyrimidinnukleosid-Phosphorylase (PyNPase), die in vielen Tumoren überexprimiert wird, in Fluorouracil umgewandelt (19). In Brustkrebs-Xenotransplantatmodellen hat sich gezeigt, dass Gemcitabin eine erhöhte Expression von PyNPase verursacht, was wiederum die Umwandlung von Capecitabin in 5-FU verstärken kann (20). Ein Zwischenprodukt von Gemcitabin führt auch zu einer verstärkten Bindung des aktiven Metaboliten von 5-FU an die Thymidylat-Synthase, was die Wirkung von Capecitabin weiter verstärkt (21).

Die vorläufige Analyse einer dieser Studien zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil mit dem Kombinationsarm (Gesamtüberleben 7,4 Monate versus 6 Monate; 1-Jahres-Überlebensrate 26 % versus 19 %); endgültige Daten aus dieser Studie wurden jedoch noch nicht veröffentlicht (3). Eine nachfolgende Phase-III-Studie in der Schweiz zeigte keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens mit der Kombination von Gemcitabin/Capecitabin im Vergleich zu Gemcitabin allein; Eine Subgruppenanalyse bei Patienten mit gutem Leistungsstatus (KPS 90-100) zeigte jedoch eine signifikante Überlebensverbesserung von 7,4 Monaten auf 10,1 Monate bei denjenigen, die das Kombinationsschema erhielten (4).

Mehrere Strategien können die Dosis, den Zeitplan und die Verabreichung von Gemcitabin und Capecitabin weiter optimieren. Erstens maximiert die Verabreichung von Gemcitabin mit einer Festdosisinfusion (FDR) (10 mg/m2/min) die intrazelluläre Akkumulation der Triphosphatform dieses Arzneimittels. Dieser Ansatz wurde sowohl in einer randomisierten Phase-II- als auch in einer kooperativen Phase-III-Gruppenstudie (ECOG 6201) evaluiert, wobei einige Hinweise auf einen Nutzen im Vergleich zu Gemcitabin als Standardinfusion über 30 Minuten gegeben wurden (9, 22). Zweitens kann die zweiwöchentliche Verabreichung von Capecitabin (7 Tage an, gefolgt von 7 Tagen Pause) anstelle der standardmäßigen 2-wöchigen Einnahme, 1-wöchigen Pause eine Dosisintensivierung ohne Erhöhung der Toxizität ermöglichen (23, 24) (siehe auch Teil E. unten).

Das GTX-Regime

Der Zusatz eines Taxans zu Gemcitabin/Capecitabin wurde bereits im Rahmen des sogenannten GTX-Schemas (Fixed-Dose-Rate Gemcitabin, Docetaxel, Capecitabin) evaluiert (26). Studien zu GTX bei Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs (26, 27) und lokal fortgeschrittener, inoperabler Erkrankung (28) haben ermutigende Wirksamkeitsdaten ergeben.

Abraxane (nab-Paclitaxel)

Abraxane (nab-Paclitaxel, nanoparticle albumin-bound paclitaxel; früher ABI-007) ist eine Cremophor® EL-freie, albumingebundene Form von Paclitaxel mit einer mittleren Partikelgröße von ungefähr 130 Nanometern. Diese Zusammensetzung bietet einen neuen Ansatz zur Erhöhung der intratumoralen Konzentrationen des Arzneimittels durch einen rezeptorvermittelten Transportprozess, der eine Transzytose durch die Endothelzelle ermöglicht.

Präklinische Studien zum Vergleich von Abraxane mit Taxol (Paclitaxel Cremophor EL auf Lösungsmittelbasis, BMS) zeigten geringere Toxizitäten mit einer etwa 50 % höheren MTD für Abraxane im Vergleich zu Taxol. Bei gleichen Dosen gab es eine geringere Myelosuppression und eine verbesserte Wirksamkeit in einem Xenotransplantat-Tumormodell des menschlichen Mamma-Adenokarzinoms. Bei äquitoxischen Dosen von Paclitaxel erwies sich Abraxane als deutlich wirksamer als Taxol (29).

Die aktuelle, von der FDA zugelassene Indikation von Abraxane ist die Behandlung von Brustkrebs nach Versagen einer Kombinationschemotherapie bei metastasierter Erkrankung oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie (die vorherige Therapie hätte ein Anthracyclin enthalten sollen, sofern klinisch kontraindiziert).

Unsere Wahl von nab-Paclitaxel für diesen Vorschlag basiert auf provokanten präklinischen und klinischen Daten, die auf die Wirksamkeit des Wirkstoffs bei Bauchspeicheldrüsenkrebs hindeuten. Insbesondere führt die Bindung von nab-Paclitaxel durch einen Albumin-spezifischen Rezeptor (gp60) zur anschließenden Aktivierung eines Proteins Caveolin-1, das die Internalisierung der Verbindung in die Endothelzelle und den Transport durch den Blutstrom zum Tumorinterstitium vermittelt. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine), ein vom Tumor sezerniertes Protein, bindet Albumin, setzt den Wirkstoff an der Tumorzellmembran frei und erhöht dadurch seine Konzentration am Wirkort. Es ist bekannt, dass SPARC bei Bauchspeicheldrüsenkrebs überexprimiert wird, was zu einem Interesse an der Untersuchung von nab-Paclitaxel bei dieser Krankheit führt.

Die Kombination von nab-Paclitaxel und Gemcitabin bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigte in einer Phase-I/II-Studie sehr vielversprechende Ergebnisse (31). In dieser Studie betrug die maximal tolerierte Dosis von nab-Paclitaxel bei gleichzeitiger Verabreichung mit Gemcitabin 125 mg/m2, wobei beide Wirkstoffe wöchentlich x 3 von 4 verabreicht wurden. Dieselbe Kombination aus nab-Paclitaxel (125 mg/m2) und Gemcitabin (1000 mg /m2) hat sich auch in einer Phase-II-Studie bei metastasierendem Brustkrebs (32) als gut verträglich erwiesen, wobei beide Wirkstoffe nach einem 2-wöchigen Einnahme- und 1-wöchigen Pausenschema verabreicht wurden. Bemerkenswert ist, dass in der zulassungsrelevanten Studie, in der nab-Paclitaxel zur Anwendung bei Brustkrebs zugelassen wurde, eine Dosis von 260 mg/m2 als Monotherapie alle 3 Wochen verwendet wurde.

Die Dosen von nab-Paclitaxel, die in unserer vorgeschlagenen Dosiseskalationsstudie getestet werden sollen, werden in Kombination mit Gemcitabin und Capecitabin unter Verwendung eines alternierenden wöchentlichen Dosierungsschemas zwischen 75 und 150 mg/m2 liegen.