Nab-paclitaxel (Abraxane), Gemcitabina e Capecitabina (Xeloda) per l'adenocarcinoma pancreatico

L'adenocarcinoma pancreatico (PDAC) rappresenta la quarta causa principale di mortalità correlata al cancro negli Stati Uniti, con una stima di 35.240 decessi attribuibili al PDAC nel 2009 (1). Oltre il 90% dei pazienti ha una malattia inoperabile alla presentazione, a quel punto la terapia sistemica diventa la forma primaria di trattamento. La gemcitabina a singolo agente è diventata lo standard di cura per il carcinoma pancreatico avanzato un decennio fa, poiché ha dimostrato una sopravvivenza migliorata rispetto al fluorouracile. Da allora, numerosi studi di fase III hanno valutato il vantaggio dell'aggiunta di ulteriori agenti citotossici o mirati alla gemcitabina (2-17).

Lo studio PA.3 (15), che ha portato all'approvazione di erlotinib nel carcinoma pancreatico avanzato, è stato uno studio fondamentale in quanto ha rappresentato il primo studio positivo di fase III di un regime di combinazione per questa indicazione di malattia; tuttavia, mentre erlotinib rappresenta sia un'importante prova di principio che una gradita aggiunta al nostro armamentario terapeutico, non è riuscito a ottenere una trazione significativa in questa malattia, poiché molti nella comunità oncologica considerano discutibile il miglioramento assoluto marginale della sopravvivenza globale mediana significato clinico.

Mentre questi studi individualmente non sono riusciti a dimostrare in modo coerente un vantaggio in termini di sopravvivenza per la terapia di combinazione a base di gemcitabina, una recente meta-analisi ha dimostrato che l'aggiunta di un analogo del platino o di una fluoropirimidina alla gemcitabina determina un miglioramento significativo della sopravvivenza globale rispetto a gemcitabina da sola, in particolare nei pazienti con un performance status preservato (18). Come descritto nella sezione seguente, la combinazione di gemcitabina e capecitabina può essere un doppietto citotossico particolarmente attraente su cui costruire.

Gemcitabina/capecitabina per il cancro al pancreas

La gemcitabina e la capecitabina hanno dimostrato una sinergia negli studi preclinici, ritenuta dovuta a diversi meccanismi. La capecitabina viene convertita in fluorouracile nei tessuti dalla pirimidina nucleoside fosforilasi (PyNPasi), che è sovraespressa in molti tumori (19). Nei modelli di xenotrapianto di carcinoma mammario, la gemcitabina ha dimostrato di causare un aumento dell'espressione di PyNPase, che a sua volta può aumentare la conversione della capecitabina in 5-FU (20). Un intermedio della gemcitabina porta anche a un maggiore legame del metabolita attivo del 5-FU alla timidilato sintasi, potenziando ulteriormente l'azione della capecitabina (21).

L'analisi preliminare di uno di questi studi ha mostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza con il braccio di combinazione (sopravvivenza globale 7,4 mesi contro 6 mesi; sopravvivenza a 1 anno 26% contro 19%); tuttavia, i dati definitivi di questo studio non sono ancora stati pubblicati (3). Un successivo studio svizzero di fase III non ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale con la combinazione di gemcitabina/capecitabina rispetto alla sola gemcitabina; tuttavia, un'analisi di sottogruppo in pazienti con un buon performance status (KPS 90-100) ha mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza da 7,4 mesi a 10,1 mesi in coloro che hanno ricevuto il regime di combinazione (4).

Diverse strategie possono ottimizzare ulteriormente la dose, il programma e la somministrazione sia di gemcitabina che di capecitabina. In primo luogo, la somministrazione di gemcitabina a un'infusione a dose fissa (FDR) (10 mg/m2/min) massimizza l'accumulo intracellulare della forma trifosfato di questo farmaco. Questo approccio è stato valutato sia in uno studio di gruppo cooperativo randomizzato di fase II che in uno di fase III (ECOG 6201), con qualche suggerimento di beneficio rispetto all'infusione standard di gemcitabina somministrata nell'arco di 30 minuti (9, 22). In secondo luogo, la somministrazione di capecitabina in modo bisettimanale (7 giorni seguiti da 7 giorni no) piuttosto che nella modalità standard 2 settimane sì, 1 settimana no può consentire l'intensificazione della dose senza aumentare la tossicità (23, 24) (vedere anche la parte E. sotto).

Il regime GTX

L'aggiunta di un taxano a gemcitabina/capecitabina è stata precedentemente valutata nel cosiddetto regime GTX (gemcitabina a dose fissa, docetaxel, capecitabina) (26). Studi di GTX in pazienti con carcinoma pancreatico avanzato (26, 27) e malattia non resecabile localmente avanzata (28) hanno rivelato dati di efficacia incoraggianti.

Abraxane (nab-paclitaxel)

Abraxane (nab-paclitaxel, paclitaxel legato all'albumina in nanoparticelle; precedentemente ABI-007) è una forma di paclitaxel legata all'albumina priva di Cremophor® EL con una dimensione media delle particelle di circa 130 nanometri. Questa composizione fornisce un nuovo approccio per aumentare le concentrazioni intratumorali del farmaco mediante un processo di trasporto mediato dal recettore che consente la transcitosi attraverso la cellula endoteliale.

Gli studi preclinici che hanno confrontato Abraxane con Taxol (paclitaxel Cremophor EL a base di solvente, BMS) hanno dimostrato tossicità inferiori, con un MTD superiore di circa il 50% per Abraxane rispetto a Taxol. A dosi uguali c'era meno mielosoppressione e una migliore efficacia in un modello di tumore xenotrapianto di adenocarcinoma mammario umano. A dosi equitossiche di paclitaxel, l'Abraxane è risultato nettamente più efficace del Taxol (29).

L'attuale indicazione approvata dalla FDA di Abraxane è per il trattamento del carcinoma mammario dopo fallimento della chemioterapia di combinazione per malattia metastatica o recidiva entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante (la terapia precedente doveva includere un'antraciclina a meno che non fosse controindicata clinicamente).

La nostra scelta di nab-paclitaxel per questa proposta si basa su dati preclinici e clinici provocatori che suggeriscono l'efficacia dell'agente nel cancro del pancreas. In particolare, il legame di nab-paclitaxel da parte di un recettore specifico dell'albumina (gp60) porta alla successiva attivazione di una proteina caveolina-1, che media l'internalizzazione del composto nella cellula endoteliale e il trasporto attraverso il flusso sanguigno all'interstizio tumorale. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine), una proteina secreta dal tumore, lega l'albumina, rilasciando il farmaco attivo sulla membrana della cellula tumorale, aumentando così la sua concentrazione nel sito bersaglio dell'azione. SPARC è noto per essere sovraespresso nei tumori pancreatici, portando a un interesse per lo studio del nab-paclitaxel in questa malattia.

La combinazione di nab-paclitaxel e gemcitabina nel carcinoma pancreatico avanzato ha dimostrato risultati molto promettenti in uno studio di fase I/II (31). In quello studio, la dose massima tollerata di nab-paclitaxel quando somministrata in concomitanza con gemcitabina era di 125 mg/m2, entrambi gli agenti somministrati settimanalmente x 3 su 4. Questa stessa combinazione di nab-paclitaxel (125 mg/m2) e gemcitabina (1000 mg /m2) è stato anche dimostrato di essere ben tollerato in uno studio di fase II nel carcinoma mammario metastatico (32), con entrambi gli agenti somministrati secondo un programma di 2 settimane sì e 1 settimana no. Da notare che lo studio cardine in base al quale il nab-paclitaxel è stato approvato per l'uso nel carcinoma mammario ha utilizzato una dose di 260 mg/m2, come singolo agente, su un programma ogni 3 settimane.

Le dosi di nab-paclitaxel da testare nel nostro studio di aumento della dose proposto, quando combinato con gemcitabina e capecitabina utilizzando un programma di dosi a settimane alternate, varieranno tra 75 e 150 mg/m2.