Nab-paclitaxel (Abraxane), Gemcitabine et Capecitabine (Xeloda) pour l'adénocarcinome pancréatique

L'adénocarcinome pancréatique (PDAC) représente la quatrième cause de mortalité liée au cancer aux États-Unis, avec environ 35 240 décès attribuables au PDAC en 2009 (1). Plus de 90 % des patients ont une maladie inopérable au moment de la présentation, auquel cas la thérapie systémique devient la principale forme de traitement. La gemcitabine en monothérapie est devenue la norme de soins pour le cancer du pancréas avancé il y a une décennie depuis qu'elle a démontré une amélioration de la survie par rapport au fluorouracile. Depuis lors, un certain nombre d'essais de phase III ont évalué le bénéfice de l'ajout d'agents cytotoxiques ou ciblés supplémentaires à la gemcitabine (2-17).

L'essai PA.3 (15), qui a conduit à l'approbation de l'erlotinib dans le cancer du pancréas avancé, a été une étude historique en ce sens qu'il s'agissait de la première étude de phase III positive d'un traitement combiné pour cette indication de maladie ; Cependant, bien que l'erlotinib représente à la fois une preuve de principe importante et un ajout bienvenu à notre arsenal thérapeutique, il n'a pas réussi à gagner du terrain dans cette maladie, car de nombreux membres de la communauté oncologique considèrent que l'amélioration marginale absolue de la survie globale médiane est discutable. signification clinique.

Bien que ces études individuelles n'aient pas réussi à démontrer de manière cohérente un avantage de survie pour la thérapie combinée à base de gemcitabine, une méta-analyse récente a montré que l'ajout d'un analogue du platine ou d'une fluoropyrimidine à la gemcitabine entraîne une amélioration significative de la survie globale par rapport à gemcitabine seule, en particulier chez les patients dont l'indice de performance est préservé (18). Comme décrit dans la section suivante, la combinaison de gemcitabine et de capécitabine peut être un doublet cytotoxique particulièrement attrayant sur lequel s'appuyer.

Gemcitabine/capécitabine pour le cancer du pancréas

La gemcitabine et la capécitabine ont démontré une synergie dans les études précliniques, que l'on pense être due à plusieurs mécanismes. La capécitabine est convertie en fluorouracile dans les tissus par la pyrimidine nucléoside phosphorylase (PyNPase), qui est surexprimée dans de nombreuses tumeurs (19). Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, il a été démontré que la gemcitabine provoque une expression accrue de la PyNPase, ce qui peut à son tour améliorer la conversion de la capécitabine en 5-FU (20). Un intermédiaire de la gemcitabine conduit également à une meilleure liaison du métabolite actif du 5-FU à la thymidylate synthase, augmentant encore l'action de la capécitabine (21).

L'analyse préliminaire de l'une de ces études a montré un bénéfice de survie significatif avec le bras combiné (survie globale 7,4 mois versus 6 mois ; survie à 1 an 26 % versus 19 %) ; cependant, les données finales de cet essai n'ont pas encore été publiées (3). Un essai suisse de phase III ultérieur n'a pas démontré d'amélioration significative de la survie globale avec l'association gemcitabine/capécitabine par rapport à la gemcitabine seule ; cependant, une analyse de sous-ensemble chez les patients ayant un bon indice de performance (KPS 90-100) a montré une amélioration significative de la survie de 7,4 mois à 10,1 mois chez ceux qui ont reçu le régime combiné (4).

Plusieurs stratégies peuvent optimiser davantage la dose, le calendrier et l'administration de la gemcitabine et de la capécitabine. Premièrement, l'administration de gemcitabine à une perfusion à dose fixe (FDR) (10 mg/m2/min) maximise l'accumulation intracellulaire de la forme triphosphate de ce médicament. Cette approche a été évaluée à la fois dans un essai de groupe coopératif de phase II et de phase III randomisé (ECOG 6201), avec quelques suggestions de bénéfices par rapport à la gemcitabine en perfusion standard administrée pendant 30 minutes (9, 22). Deuxièmement, l'administration de la capécitabine toutes les deux semaines (7 jours suivis de 7 jours de repos) plutôt que selon le mode standard de 2 semaines et 1 semaine de repos peut permettre une intensification de la dose sans augmenter la toxicité (23, 24) (voir également la partie E. ci-dessous).

Le régime GTX

L'ajout d'un taxane à la gemcitabine/capécitabine a déjà été évalué dans le schéma dit GTX (gemcitabine à dose fixe, docétaxel, capécitabine) (26). Des études sur le GTX chez des patients atteints d'un cancer du pancréas avancé (26, 27) et d'une maladie localement avancée non résécable (28) ont révélé des données d'efficacité encourageantes.

Abraxane (nab-paclitaxel)

Abraxane (nab-paclitaxel, nanoparticule de paclitaxel lié à l'albumine ; anciennement ABI-007) est une forme de paclitaxel sans Cremophor® EL, liée à l'albumine, avec une taille moyenne de particules d'environ 130 nanomètres. Cette composition fournit une nouvelle approche d'augmentation des concentrations intra-tumorales du médicament par un processus de transport médié par un récepteur permettant la transcytose à travers la cellule endothéliale.

Des études précliniques comparant Abraxane au Taxol (paclitaxel Cremophor EL à base de solvant, BMS) ont démontré des toxicités plus faibles, avec une DMT environ 50 % plus élevée pour Abraxane par rapport au Taxol. À doses égales, il y avait moins de myélosuppression et une efficacité améliorée dans un modèle tumoral de xénogreffe d'adénocarcinome mammaire humain. À des doses équitoxiques de paclitaxel, Abraxane s'est avéré nettement plus efficace que Taxol (29).

L'indication actuelle d'Abraxane approuvée par la FDA est le traitement du cancer du sein après échec d'une chimiothérapie combinée pour une maladie métastatique ou une rechute dans les 6 mois suivant une chimiothérapie adjuvante (le traitement antérieur aurait dû inclure une anthracycline, sauf contre-indication clinique).

Notre choix du nab-paclitaxel pour cette proposition est basé sur des données précliniques et cliniques provocatrices suggérant l'efficacité de l'agent dans le cancer du pancréas. Plus précisément, la liaison du nab-paclitaxel par un récepteur spécifique de l'albumine (gp60) conduit à l'activation ultérieure d'une protéine cavéoline-1, qui assure l'internalisation du composé dans la cellule endothéliale et son transport à travers la circulation sanguine vers l'interstitium de la tumeur. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cysteine), une protéine sécrétée par la tumeur, lie l'albumine, libérant le médicament actif au niveau de la membrane cellulaire tumorale, augmentant ainsi sa concentration au site d'action cible. SPARC est connu pour être surexprimé dans les cancers du pancréas, d'où l'intérêt d'étudier le nab-paclitaxel dans cette maladie.

L'association du nab-paclitaxel et de la gemcitabine dans le cancer du pancréas avancé a montré des résultats très prometteurs dans une étude de phase I/II (31). Dans cette étude, la dose maximale tolérée de nab-paclitaxel administré en même temps que la gemcitabine était de 125 mg/m2, les deux agents étant administrés chaque semaine x 3 sur 4. Cette même association de nab-paclitaxel (125 mg/m2) et de gemcitabine (1 000 mg /m2) s'est également avéré bien toléré dans un essai de phase II sur le cancer du sein métastatique (32), les deux agents étant administrés selon un schéma de 2 semaines et 1 semaine de repos. Il convient de noter que l'étude pivot sur laquelle le nab-paclitaxel a été approuvé pour une utilisation dans le cancer du sein a utilisé une dose de 260 mg/m2, en tant qu'agent unique, toutes les 3 semaines.

Les doses de nab-paclitaxel à tester dans notre essai d'escalade de dose proposé, lorsqu'elles sont associées à la gemcitabine et à la capécitabine en utilisant un schéma posologique hebdomadaire alterné, se situeront entre 75 et 150 mg/m2.