Nab-paclitaxel (Abraxane), gemcitabin a kapecitabin (Xeloda) pro pankreatický adenokarcinom

Pankreatický adenokarcinom (PDAC) představuje čtvrtou hlavní příčinu úmrtnosti související s rakovinou ve Spojených státech, s odhadovaným počtem 35 240 úmrtí připadajících na PDAC v roce 2009 (1). Více než 90 % pacientů má při projevu inoperabilní onemocnění, v tomto okamžiku se systémová terapie stává primární formou léčby. Gemcitabin v monoterapii se před deseti lety stal standardem léčby pokročilého karcinomu slinivky břišní od doby, kdy prokázal lepší přežití ve srovnání s fluorouracilem. Od té doby řada studií fáze III vyhodnotila přínos přidání dalších cytotoxických nebo cílených látek ke gemcitabinu (2-17).

Studie PA.3 [15], která vedla ke schválení erlotinibu u pokročilého karcinomu pankreatu, byla přelomovou studií v tom, že představovala první pozitivní studii fáze III kombinovaného režimu pro tuto indikaci onemocnění; zatímco erlotinib představuje jak důležitý důkaz principu, tak vítaný přírůstek do našeho terapeutického armamentária, nedokázal se u této nemoci výrazněji prosadit, protože mnozí v onkologické komunitě považují marginální absolutní zlepšení mediánu celkového přežití za sporné klinický význam.

I když tyto studie jednotlivě nedokázaly konzistentně prokázat výhodu přežití pro kombinovanou terapii založenou na gemcitabinu, nedávná metaanalýza ukázala, že přidání buď analogu platiny nebo fluoropyrimidinu ke gemcitabinu vede k významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání s samotný gemcitabin, zejména u pacientů se zachovaným výkonnostním stavem [18]. Jak je popsáno v následující části, kombinace gemcitabinu a kapecitabinu může být zvláště atraktivním cytotoxickým dubletem, na kterém lze stavět.

Gemcitabin/kapecitabin pro rakovinu slinivky břišní

Gemcitabin a kapecitabin prokázaly v předklinických studiích synergii, která je pravděpodobně způsobena několika mechanismy. Kapecitabin je ve tkáních přeměněn na fluorouracil pyrimidinovou nukleosid fosforylázou (PyNPáza), která je nadměrně exprimována v mnoha nádorech (19). U xenoimplantátových modelů karcinomu prsu bylo prokázáno, že gemcitabin způsobuje zvýšenou expresi PyNPázy, což může naopak zvýšit konverzi kapecitabinu na 5-FU (20). Meziprodukt gemcitabin také vede ke zvýšené vazbě aktivního metabolitu 5-FU na thymidylátsyntázu, což dále zvyšuje účinek kapecitabinu (21).

Předběžná analýza jedné z těchto studií prokázala významný přínos pro přežití s ​​ramenem s kombinací (celkové přežití 7,4 měsíce versus 6 měsíců; 1 rok přežití 26 % versus 19 %); konečná data z této studie však dosud nebyla publikována (3). Následná švýcarská studie fáze III neprokázala významné zlepšení celkového přežití při kombinaci gemcitabin/kapecitabin ve srovnání se samotným gemcitabinem; analýza podskupiny pacientů s dobrým výkonnostním stavem (KPS 90–100) však prokázala významné zlepšení přežití ze 7,4 měsíce na 10,1 měsíce u pacientů, kteří dostávali kombinovaný režim (4).

Několik strategií může dále optimalizovat dávku, rozvrh a podávání jak gemcitabinu, tak kapecitabinu. Za prvé, podávání gemcitabinu infuzí s fixní rychlostí (FDR) (10 mg/m2/min) maximalizuje intracelulární akumulaci trifosfátové formy tohoto léčiva. Tento přístup byl hodnocen jak v randomizované studii fáze II, tak v kooperativní skupinové studii fáze III (ECOG 6201), s určitým náznakem přínosu ve srovnání se standardní infuzí gemcitabinu podávanou po dobu 30 minut (9, 22). Zadruhé, podávání kapecitabinu dvoutýdenním způsobem (7 dní na a následných 7 dní bez) spíše než standardním 2týdenním a 1týdenním přerušováním může umožnit intenzifikaci dávky bez zvýšení toxicity (23, 24) (viz také část E. níže).

Režim GTX

Přidání taxanu ke gemcitabinu/kapecitabinu bylo dříve hodnoceno v tzv. režimu GTX (fixní dávka gemcitabinu, docetaxelu, kapecitabinu) (26). Studie GTX u pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu (26, 27) a lokálně pokročilým neresekabilním onemocněním (28) odhalily povzbudivé údaje o účinnosti.

Abraxane (nab-paclitaxel)

Abraxane (nab-paclitaxel, nanočásticový paclitaxel vázaný na albumin; dříve ABI-007) je forma paclitaxelu vázaná na albumin bez Cremophor® EL se střední velikostí částic přibližně 130 nanometrů. Tato kompozice poskytuje nový přístup ke zvýšení intratumorálních koncentrací léčiva procesem transportu zprostředkovaným receptorem umožňujícím transcytózu přes endoteliální buňku.

Předklinické studie porovnávající Abraxane s Taxolem (paklitaxel Cremophor EL na bázi rozpouštědla, BMS) prokázaly nižší toxicitu, s MTD přibližně o 50 % vyšší pro Abraxane ve srovnání s Taxolem. Při stejných dávkách byla menší myelosuprese a zlepšená účinnost v modelu xenograftového tumoru lidského adenokarcinomu mléčné žlázy. Při ekvitoxických dávkách paclitaxelu bylo zjištěno, že Abraxane je výrazně účinnější než Taxol (29).

Současná indikace přípravku Abraxane schválená FDA je pro léčbu rakoviny prsu po selhání kombinované chemoterapie pro metastatické onemocnění nebo relapsu během 6 měsíců po adjuvantní chemoterapii (předchozí léčba by měla zahrnovat antracykliny, pokud nebyla klinicky kontraindikována).

Náš výběr nab-paclitaxelu pro tento návrh je založen na provokativních preklinických a klinických údajích naznačujících účinnost látky u rakoviny pankreatu. Konkrétně vazba nab-paclitaxelu na albuminový specifický receptor (gp60) vede k následné aktivaci proteinu kaveolinu-1, který zprostředkovává internalizaci sloučeniny do endoteliální buňky a transport krevním řečištěm do nádorového intersticia. SPARC (Secreted Protein And Rich in Cystein), nádorem vylučovaný protein, váže albumin, uvolňuje aktivní léčivo na membráně nádorové buňky, čímž zvyšuje jeho koncentraci v cílovém místě účinku. Je známo, že SPARC je nadměrně exprimován u rakoviny slinivky, což vede k zájmu o studium nab-paclitaxelu u tohoto onemocnění.

Kombinace nab-paclitaxelu a gemcitabinu u pokročilého karcinomu pankreatu prokázala ve studii fáze I/II velmi slibné výsledky (31). V této studii byla maximální tolerovaná dávka nab-paclitaxelu při současném podávání s gemcitabinem 125 mg/m2, přičemž obě látky byly podávány týdně x 3 ze 4. Stejná kombinace nab-paclitaxelu (125 mg/m2) a gemcitabinu (1000 mg /m2) bylo také prokázáno, že je dobře snášena ve studii fáze II u metastazujícího karcinomu prsu [32], přičemž obě látky byly podávány v režimu 2 týdny s léčbou a 1 týdnem bez léčby. Je třeba poznamenat, že klíčová studie, na jejímž základě byl nab-paclitaxel schválen pro použití u rakoviny prsu, používala dávku 260 mg/m2 jako samostatné činidlo v režimu každé 3 týdny.

Dávky nab-paclitaxelu, které mají být testovány v naší navrhované studii s eskalací dávky, v kombinaci s gemcitabinem a kapecitabinem za použití schématu střídavého týdne, se budou pohybovat mezi 75 a 150 mg/m2.