虚血性糖尿病性黄斑浮腫のための硝子体内マキュゲン (MIDME)

糖尿病黄斑浮腫：

寿命の延長と肥満の増加が相まって、糖尿病の発生率と、糖尿病性網膜症などの関連する合併症の増加を引き起こしています。 1 型糖尿病 (DM) のほとんどすべての患者が網膜症の徴候を発症し、2 型糖尿病患者の約 60% が糖尿病性網膜症を発症します。 2 型糖尿病患者のうち、糖尿病性黄斑浮腫 (DME) は、視力低下の最も一般的な原因です。 [1]

DME は、先進国の労働年齢の人々の失明の主な原因の 1 つです。 これは、中心視力に使用される網膜の重要な部分である黄斑の機能に影響を与えます。 DME では、血管壁に異常な構造変化があり、血管からの液体とタンパク質の漏出につながります。 [2、3] DME は、支配的な根本的な問題に基づいて、虚血性または滲出性に分類できます。 虚血性 DME の主な問題は、黄斑への血流の減少であり、これにより中心視力が低下し、この領域の網膜組織が腫れます。 [4] 滲出性 DME では、黄斑周囲の血管から液体が過剰に漏出し、網膜が肥厚または腫れ、結果として中心視力が低下します。 多くの場合、虚血と浸出が組み合わさっています。

血管内皮増殖因子:

血管内皮増殖因子 (VEGF) と呼ばれる化学物質は、DME に見られる異常の潜在的な原因として関与しています。 血管の成長とパターン、壁の緊張と透過性を調節し、白血球を血管の内壁に引き寄せる. [5, 6] VEGF が果たす実際の役割は、VEGF が作用している組織のニーズに部分的に依存しています。 [5] 血管新生加齢黄斑変性症 (AMD) や増殖性糖尿病網膜症 (PDR) など、新しい血管の異常な発達を伴う眼疾患の研究により、VEGF の中心的な役割が実証されています。 また、網膜中心静脈閉塞症 (CRVO) および DME に関連するいくつかの問題の発生にも関与しています。 VEGF には、「アイソフォーム」と呼ばれるさまざまなサブタイプが存在し、それぞれが含まれるアミノ酸 (タンパク質のビルディング ブロック) の数によって表されます。 さまざまな VEGF アイソフォームは、身体およびそのさまざまな組織のさまざまな部位で異なる活性を持っています。 [7] これは、VEGF がどのように血管内およびそれを超えてそのようなさまざまな機能を引き出すことができるかを説明するのに部分的に役立つかもしれません. [5]

眼における VEGF 阻害剤の役割:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. および Pfizer, Inc.) は、ペガプタニブとしても知られており、VEGF(165) と呼ばれる VEGF のアイソフォームの 1 つをブロックし、他のタイプの VEGF を残します。影響を受けません [8]。 血管壁からの液体の漏出量を抑制します。 VEGF(165) のみが眼の異常な新生血管の発達を媒介し、Macugen [TM] によるその不活性化は、正常な血管の発達に影響を与えることなく、血管新生型 AMD 患者で観察される新生血管の発達を阻害することが実証されています [8]。 VEGF(121)アイソフォームでサポートされています。 さらに、動物モデル研究では、眼の奥の体液への Macugen [TM] の注入 (「硝子体内注入」) が、糖尿病で発生する血管への典型的な損傷を抑制したり、逆行の兆候を示したりすることさえあることが示されています。 [9] これらの発見は、硝子体内の Macugen [TM] が、眼の異常な新生血管の発生と網膜の血管への糖尿病による損傷の両方に対して安全で効果的な治療を提供できることを示唆しています。 [6] それらは、AMD および DME の治療法としての Macugen [TM] の有効性を調べるランダム化比較試験の基礎を形成しました。 [8]

VEGF の他の阻害剤または「抗 VEGF」薬が存在します。 これらには、VEGF に特異的な Macugen [TM] とは対照的に、すべての VEGF アイソフォームに結合して阻害する Avastin [TM] (bevacizumab、Genentech, Inc) および Lucentis [TM] (ranibizumab、Genentech, Inc.) が含まれます(165)。 . 今日までに、Macugen [TM] と Lucentis [TM] は、血管新生型 AMD の治療薬として規制当局の承認を受けています。 抗VEGF薬は、他の眼の状態で有益な役割を果たすかどうかを調べるためにますます研究されています.

DME で見られる小さな血管からの体液の一般化された漏出 (「毛細血管過透過性」) は、AMD に関連する異常な血管 (脈絡膜血管新生) から見られる漏出または「高透過性」にいくぶん類似していると説明されています。 [10] 以前に AMD で実証された VEGF(165) アイソフォームの遮断による治療効果は、DME で実証されています。 以下に詳述するその特定の研究では、これらの患者の黄斑虚血の程度は特定されていません。

Macugen [TM] の安全性と有効性は、中心窩の中心部に DME がある 172 人の糖尿病患者を対象とした無作為化偽対照ダブルマスク第 2 相試験で評価されました。 参加者は、研究眼で20/50から20/320の間の最良矯正視力（BCVA）を持つ個人であり、研究者がレーザー光凝固を判断した黄斑の中心を含むDME（現在、臨床的に重要な滲出性 DME) は 16 週間安全に差し控えることができます。 Macugen [TM] の硝子体内注射または偽注射を、ベースライン時およびその後 6 週間ごとに投与しました。 36 週目に、0.3 mg の Macugen [TM] は偽注射よりも有意に優れていました。 結果は、硝子体内の Macugen [TM] で処理された DME を使用した眼で、全体的な視力 (VA) の増加と VA 損失のリスクの低下が示唆されました。 0.3 mg の用量は、研究された最も効果的な用量であると思われましたが、研究の参加者の数が比較的少なかったため、著者は与えられた異なる用量間の統計的差異を特定することができませんでした.

著者らは、これらの結果が VEGF(165) 生物活性の選択的遮断の確立された既知の効果 (血管壁からの漏出の減少) と一致していると感じ、黄斑での透過防止効果を示唆していると仮定しました。 ほとんどの有害事象は一過性で、重症度は軽度から中等度であり、治験薬ではなく、注射と準備手順自体に起因していました。 Macugen [TM] は、心臓、虚血性、または出血性の有害事象の明らかな増加リスクがなく、全身的に同様に忍容性が良好でした。 [11] 深刻な注射関連の合併症、特に目への感染（眼内炎）の発生率は、目への注射の過去のベンチマークの範囲内であり、重度の視力低下とは関連していませんでした。 これらの予備的調査結果は、VEGF(165) の選択的阻害が DME の治療において臨床的に意味があり、統計的に有意な利益を生み出す可能性があるという証拠を提供します。 Macugen [TM] の安全性、患者の耐性、および幅広い DME 患者に対する有意な有効性に関するこれらの予備的観察結果を確認する必要があります。 [10]

現在、異常な血管の発達によって引き起こされる幅広い眼疾患の治療において、抗VEGF薬が選択的および非選択的に役割を果たしている可能性があることを示唆する証拠が増えています[12、13]。滲出性DME。 [14] 大規模なランダム化比較試験の結果は、小規模な非盲検の前向き研究からの早期の安全性と有効性の発見を確認するために必要です。 ただし、レーザー光凝固治療は、臨床的に重要な滲出性 DME の現在の最良の治療法のままです。 このタイプのレーザー治療の主な目的は、視力を改善することではなく、視力を安定させることです。 [15] 虚血性糖尿病性黄斑症では、視力を悪化させることが予想されるため、レーザー治療はオプションではありません。 虚血性 DME の有効な治療法は知られていません。その自然経過は、中心視力が徐々に低下するものです。 虚血は、糖尿病性網膜症 (DR) の発症と進行における主要な要因であることがよく知られています。 これは、血管壁の緊張と細い血管の狭窄に対する VEGF の影響の一部が原因である可能性があります。 その結果、網膜虚血に対する抗ＶＥＧＦ治療の効果を評価しようとするいくつかの研究が行われた。 文献の結果は矛盾しています。

VEGF阻害剤と網膜虚血：

Neubauer と同僚 [16] は、VEGF のすべてのアイソフォームを阻害する抗 VEGF 薬アバスチン [TM] が、糖尿病性網膜症患者の末梢網膜虚血の減少と視力の改善を引き起こすことを示しました。 彼らは、Avastin [TM] の硝子体内注射後の中枢および末梢虚血の変化を調査し、DR 患者の小規模なシリーズで、Avastin [TM] 治療が短期間で末梢虚血を改善したことを実証することができました。 恐れられているように、虚血が増加しているという証拠は見られませんでした。 彼らの研究の限界には、患者数が少ないこと、および 1 回の投与のみで追跡期間が短いことが含まれます。 彼らは、観察された虚血の減少により、抗 VEGF 療法が DR の治療における有望なアプローチになると考えていますが、より長い追跡期間によるさらなる調査が必要です。

対照的に、単一の症例報告[17]では、レーザー光凝固および硝子体内トリアムシノロン（ステロイド）注射。 著者らは、この方法で Avastin [TM] を使用すると、すでに脆弱な灌流状態が乱されて黄斑虚血が悪化したと感じました。 予後不良の原因を完全に抗 VEGF 薬に帰することは困難ですが、報告書は、虚血性 DME における抗 VEGF の効果をより詳しく調べる必要があることを強調しています。

Chung と同僚 [18] は、黄斑虚血が Avastin [TM] による DME 治療の結果に及ぼす影響をレトロスペクティブに分析しました。 彼らは、連続した 53 人の患者の 59 眼のデータを収集し、術前の画像検査 (フルオレセイン血管造影図) を分析して虚血の徴候を調べました。 次に、患者を虚血の兆候があるグループとないグループの 2 つのグループに分けて、結果を評価しました。 治療の 3 か月後、虚血のあるグループでは視力が約 20/63 から 20/80 に低下しましたが、虚血​​のないグループでは視力が 20/100 から 20/80 に改善されました。 虚血群では 18 眼中 9 眼 (50%) でしたが、非虚血群では 41 眼中 9 眼 (21%) のみが ETDRS チャートで 1 行以上の視覚障害を経験しました (P = 0.031、ピアソンカイ-二乗検定)。 虚血グループでは 4 つの目 (22%) が、非虚血グループでは 2 つの目 (5%) のみが失われ、> または = 3 行 (P = 0.042、ピアソンカイ 2 乗検定) が失われました。 これらのデータは、Avastin [TM] で治療された黄斑虚血患者の結果が悪いことを示していますが、Avastin [TM] による治療が、治療を受けていないこれらの患者の視力にどのように起こるかを示していません。全て。 すでに説明したように、虚血性 DME の自然経過は視力の低下であり、現在確立された治療オプションはありません。 研究者は、虚血性DMEの患者が虚血のない患者よりもはるかに深刻な疾患を患う傾向があるため、虚血性のDME患者が虚血のない患者と同じようにうまくいくとは期待していません. この特定のグループでは、ベースラインの視力は非虚血グループではるかに劣っていたようであり、平均してより良い視力を持っていた非虚血グループよりも、治療による視力の改善の余地が大きくなり、おそらくそもそも浮腫がはるかに少ない。

虚血性 DME の Macugen [TM]:

研究者は、現在 4 年以上にわたって検証されている特異性と一般的に良好な安全性プロファイルのために、Macugen [TM] に注目することを選択しました。 すべての VEGF アイソフォームをブロックする非選択的 VEGF 阻害剤は、眼内のより小さな可溶性 VEGF アイソフォームのいくつかを回避できるより選択的な VEGF アンタゴニストよりも、長期にわたって網膜機能に有害である可能性があります。 [19] Macugen [TM] の主要な臨床試験のいずれにおいても、重篤な全身性有害事象のリスク増加は示されていません。 [11] AMD の治療に使用した場合の眼の有害事象の発生率は低い [20]。 前述のように、Macugen [TM] は滲出性 DME に有効に使用されてきましたが、現在利用可能な治療法がない虚血性 DME に対するその有効性は不明のままです。

研究者らは、Macugen [TM] を使用して 30 人の虚血性 DME 患者を治療する予定です。 研究者は、中心窩無血管帯 (FAZ) のサイズを評価することにより、黄斑虚血を診断します。 これは、黄斑の中心にある領域です。 視覚的な明瞭さを最大にするために、通常は血管がありません。 糖尿病患者では FAZ が異常に拡大し、不規則になる場合があり、これは虚血性 DME の診断の要件です。 FAZ の拡大は、おそらく VEGF の影響に関連する血流の減少の徴候であると考えられており、視力の低下と関連しています。 Macugen [TM] は、AMD の治療に使用され、DME における Macugen [TM] の第 2 相試験で最も効果的であると特定された標準用量、つまり 0.3 mg で投与されます。 私たちの主な結果は、FAZ のサイズの変化であり、次に、黄斑の中心にある網膜の厚さの変化または視力の変化を探したいと考えています。 研究者らは、このパイロット研究により、Macugen [TM] が VEGF(165) の影響の一部を逆転させ、DME スペクトルのより重篤な末端である虚血性 DME 患者に有益であるかどうかを明らかにすることを期待しています。