Intravitreale Macugen voor ischemisch diabetisch macula-oedeem (MIDME)

Diabetisch macula-oedeem:

Een combinatie van toenemende levensduur en toenemende zwaarlijvigheid veroorzaakt een toename van de incidentie van diabetes en de bijbehorende complicaties zoals diabetische retinopathie. Bijna alle patiënten met type 1 diabetes mellitus (DM) ontwikkelen enkele tekenen van retinopathie en ongeveer 60% van de patiënten met type 2 DM ontwikkelt diabetische retinopathie. Van degenen met type 2 DM is diabetisch macula-oedeem (DME) de meest voorkomende oorzaak van verminderde gezichtsscherpte. [1]

DME is een van de belangrijkste oorzaken van verlies van gezichtsvermogen bij mensen in de werkende leeftijd in de ontwikkelde wereld. Het beïnvloedt de functie van de macula, een belangrijk onderdeel van het netvlies dat wordt gebruikt voor centraal zicht. Bij DME zijn er abnormale structurele veranderingen in de bloedvatwanden die leiden tot lekkage van vocht en eiwitten uit de bloedvaten. [2, 3] DME kan worden geclassificeerd als ischemisch of exsudatief, op basis van het dominante onderliggende probleem. Bij ischemische DME is het grootste probleem een ​​vermindering van de bloedtoevoer naar de macula, wat een verminderd centraal zicht en zwelling van de retinale weefsels in dit gebied veroorzaakt. [4] Bij exsudatieve DME leidt overmatige lekkage van vloeistof uit de bloedvaten rond de macula tot verdikking of zwelling van het netvlies en een daaruit voortvloeiende vermindering van het centrale zicht. Er is vaak een combinatie van ischemie en exsudatie.

Vasculaire endotheliale groeifactor:

Een chemische stof genaamd vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) is geïmpliceerd als een mogelijke oorzaak van de afwijkingen die worden waargenomen bij DME. Het is aangetoond dat het de groei en het patroon van bloedvaten, de tonus en doorlaatbaarheid van hun wanden moduleert en ervoor zorgt dat witte bloedcellen naar de binnenwanden van bloedvaten worden getrokken. [5, 6] De feitelijke rollen die VEGF speelt, zijn gedeeltelijk afhankelijk van de behoeften van de weefsels waarin het werkt. [5] Studies van oogziekten waarbij de abnormale ontwikkeling van nieuwe bloedvaten betrokken is, zoals neovasculaire leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) en proliferatieve diabetische retinopathie (PDR), hebben aangetoond dat VEGF een centrale rol speelt. Het is ook betrokken bij de ontwikkeling van enkele van de problemen die verband houden met centrale retinale veneuze occlusie (CRVO) en DME. VEGF bestaat in verschillende subtypen, "isovormen" genoemd, elk beschreven door het aantal aminozuren (de bouwstenen van eiwitten) dat het bevat. De verschillende VEGF-isovormen hebben verschillende activiteiten op verschillende plaatsen in het lichaam en de verschillende weefsels. [7] Dit kan gedeeltelijk helpen verklaren hoe VEGF zo'n verscheidenheid aan functies in bloedvaten en daarbuiten kan opwekken. [5]

Een rol voor VEGF-remmers in het oog:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. en Pfizer, Inc.), ook bekend als pegaptanib, is een medicijn dat het vermogen heeft om een ​​van de isovormen van VEGF genaamd VEGF(165) te blokkeren, waardoor de andere typen VEGF onaangetast [8]. Het remt de hoeveelheid vloeistof die door de wanden van bloedvaten lekt. Het is aangetoond dat alleen VEGF(165) de abnormale ontwikkeling van nieuwe bloedvaten in het oog medieert, en dat de inactivatie ervan door Macugen [TM] de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten remt die wordt waargenomen bij patiënten met neovasculaire AMD [8] zonder de normale ontwikkeling van bloedvaten te beïnvloeden. wordt ondersteund door de VEGF(121) isovorm. Bovendien hebben diermodelstudies aangetoond dat injectie van Macugen [TM] in de vloeistof aan de achterkant van het oog ("intravitreale injectie") de typische schade aan de bloedvaten die optreedt bij diabetes, kan remmen of zelfs tekenen kan vertonen van omkering. [9] Deze bevindingen suggereren dat intravitreale Macugen [TM] een veilige en effectieve behandeling zou kunnen bieden tegen zowel de ontwikkeling van abnormale nieuwe bloedvaten in het oog als door diabetes veroorzaakte schade aan de bloedvaten van het netvlies. [6] Ze vormden de basis voor gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van Macugen [TM] als therapie voor AMD en DME. [8]

Er bestaan ​​andere remmers van VEGF of "antiVEGF"-geneesmiddelen. Deze omvatten Avastin [TM] (bevacizumab, Genentech, Inc) en Lucentis [TM] (ranibizumab, Genentech, Inc.) die zich binden aan alle VEGF-isovormen en deze remmen, in tegenstelling tot Macugen [TM] dat specifiek is voor VEGF(165) . Tot op heden hebben Macugen [TM] en Lucentis [TM] wettelijke goedkeuring gekregen voor de behandeling van neovasculaire AMD. Er worden steeds meer anti-VEGF-geneesmiddelen onderzocht om te zien of ze een gunstige rol kunnen spelen bij andere oogaandoeningen.

De algemene lekkage van vloeistof uit kleine bloedvaten ("capillaire hyperpermeabiliteit") die wordt waargenomen bij DME, wordt beschreven als enigszins analoog aan de lekkage of "hyperpermeabiliteit" die wordt waargenomen bij de abnormale bloedvaten (choroïdale neovascularisatie) die verband houden met AMD. [10] Therapeutische effecten van blokkade van de VEGF(165)-isovorm die eerder werd aangetoond bij AMD zijn aangetoond bij DME. Die specifieke studie, die hieronder wordt beschreven, specificeerde niet de mate van maculaire ischemie die deze patiënten hadden.

De veiligheid en werkzaamheid van Macugen [TM] werden beoordeeld in een gerandomiseerde, schijngecontroleerde, dubbelblinde, fase 2-studie met 172 diabetespatiënten met DME die het centrum van de fovea aantasten. De deelnemers waren personen met een best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) tussen 20/50 en 20/320 in het onderzoeksoog en DME waarbij het centrum van de macula betrokken was, voor wie de onderzoeker laserfotocoagulatie beoordeelde (momenteel de standaardbehandeling voor klinisch significante exsudatieve DME) kon veilig worden onthouden gedurende 16 weken. Intravitreale injecties van Macugen [TM], of een schijninjectie, werden toegediend bij aanvang en daarna om de zes weken. In week 36 was 0,3 mg Macugen [TM] significant beter dan schijninjectie. De resultaten suggereerden een algehele toename van de gezichtsscherpte (VA) en een verminderd risico op VA-verlies in ogen met DME behandeld met intravitreale Macugen [TM]. De dosis van 0,3 mg leek de meest effectieve bestudeerde dosis, maar vanwege het relatief kleine aantal deelnemers aan de studie konden de auteurs geen statistische verschillen tussen de verschillende gegeven doses identificeren.

De auteurs waren van mening dat deze resultaten consistent waren met de vastgestelde en bekende effecten van selectieve blokkering van VEGF(165)-bioactiviteit - verminderde lekkage van bloedvatwanden - en veronderstelden dat ze een antipermeabiliteitseffect op de macula suggereren. De meeste bijwerkingen waren van voorbijgaande aard, licht tot matig van ernst en werden toegeschreven aan de injectie en de bereidingsprocedure zelf, in plaats van aan het onderzoeksgeneesmiddel. Macugen [TM] werd systemisch even goed verdragen, zonder duidelijk verhoogd risico op cardiale, ischemische of hemorragische bijwerkingen. [11] Het aantal ernstige injectiegerelateerde complicaties, met name infectie in het oog (endoftalmitis), lag binnen het bereik van historische maatstaven voor injecties in het oog en ging niet gepaard met ernstig gezichtsverlies. Deze voorlopige bevindingen leveren bewijs dat selectieve remming van VEGF(165) een klinisch betekenisvol en statistisch significant voordeel kan opleveren bij de behandeling van DME. Bevestiging van deze voorlopige observaties van Macugen [TM] veiligheid, patiënttolerantie en significante werkzaamheid bij een breed spectrum van patiënten met DME is vereist. [10]

Er is nu een groeiend aantal bewijzen [12, 13] dat suggereert dat er mogelijk een rol is weggelegd voor anti-VEGF-geneesmiddelen, zowel selectieve als niet-selectieve, bij de behandeling van het brede scala aan oogaandoeningen veroorzaakt door de ontwikkeling van abnormale bloedvaten, waaronder exsudatieve DME. [14] Resultaten van grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken zijn nodig om vroege veiligheids- en werkzaamheidsbevindingen van kleine, open-label prospectieve onderzoeken te bevestigen. Laserfotocoagulatiebehandeling blijft echter de huidige beste behandeling voor klinisch significante exsudatieve DME. Het primaire doel van dit type laserbehandeling is om te proberen het gezichtsvermogen te stabiliseren in plaats van het te verbeteren. [15] Bij ischemische diabetische maculopathie is laserbehandeling geen optie, omdat verwacht wordt dat het gezichtsvermogen verslechtert. Er is geen effectieve behandeling bekend voor ischemische DME, waarvan de natuurlijke geschiedenis een geleidelijke achteruitgang van het centrale gezichtsvermogen is. Het is algemeen bekend dat ischemie een belangrijke factor is bij de ontwikkeling en progressie van diabetische retinopathie (DR). Dit kan gedeeltelijk te wijten zijn aan de effecten van VEGF op de tonus van de bloedvatwanden en vernauwing van kleine bloedvaten. Daarom zijn er enkele onderzoeken gedaan om te proberen het effect van antiVEGF-behandeling op retinale ischemie te beoordelen. De resultaten in de literatuur spreken elkaar tegen.

VEGF-remmers en retinale ischemie:

Neubauer en collega's [16] toonden aan dat het anti-VEGF-medicijn Avastin [TM], dat alle isovormen van VEGF remt, een vermindering van perifere retinale ischemie en een verbetering van de gezichtsscherpte veroorzaakte bij patiënten met diabetische retinopathie. Zij onderzochten veranderingen in centrale en perifere ischemie na intravitreale injectie van Avastin [TM] en konden in een kleine serie patiënten met DR aantonen dat behandeling met Avastin [TM] perifere ischemie op korte termijn verbeterde. Ze zagen geen bewijs van toenemende ischemie, zoals gevreesd zou kunnen worden. Beperkingen van hun studie zijn onder meer het kleine aantal patiënten en de korte follow-up na slechts één toediening. Ze zijn van mening dat de waargenomen vermindering van ischemie anti-VEGF-therapie tot een veelbelovende benadering maakt bij de behandeling van DR, maar verder onderzoek met langere follow-uptijden is nodig.

Daarentegen toonde een enkel casusrapport [17] een verslechtering van VA aan bij het gebruik van Avastin [TM] voor chronische, refractaire DME bij een 58-jarige vrouw die meerdere eerdere behandelingen had ondergaan, waaronder laserfotocoagulatie en intravitreale triamcinolon (steroïde ) injecties. De auteurs waren van mening dat het gebruik van Avastin [TM] op deze manier maculaire ischemie verergerde door een toch al kwetsbare perfusiestatus te verstoren. Het is moeilijk om het slechte resultaat volledig toe te schrijven aan het anti-VEGF-medicijn, maar het rapport benadrukt onze noodzaak om de effecten van anti-VEGF bij ischemische DME nader te onderzoeken.

Chung en collega's [18] analyseerden retrospectief het effect van maculaire ischemie op de uitkomst van de behandeling van DME met Avastin [TM]. Ze verzamelden gegevens over 59 ogen van 53 opeenvolgende patiënten en analyseerden hun preoperatieve beeldvormingstests (fluoresceïne-angiogrammen) op tekenen van ischemie. Vervolgens verdeelden ze de patiënten in twee groepen, die met en zonder tekenen van ischemie, om hun resultaten te beoordelen. Drie maanden na de behandeling vertoonde de groep met ischemie een vermindering van de gezichtsscherpte van ongeveer 20/63 tot 20/80, terwijl de groep zonder ischemie een verbetering van de gezichtsscherpte vertoonde van 20/100 tot 20/80. Negen van de 18 ogen (50%) in de ischemische groep, maar slechts 9 van de 41 ogen (21%) in de niet-ischemische groep ondervonden visuele verliezen van >of=1 lijn op de ETDRS-kaart (P = 0,031, Pearson chi kwadratentoets). Vier ogen (22%) in de ischemische groep, maar slechts 2 ogen (5%) in de niet-ischemische groep, verloren >of=3 lijnen (P = 0,042, Pearson chikwadraattest). Hoewel deze gegevens een slechtere uitkomst laten zien voor patiënten met macula-ischemie die met Avastin [TM] worden behandeld, in vergelijking met degenen zonder, laten ze niet zien hoe de behandeling met Avastin [TM] zich verhoudt tot wat er met het gezichtsvermogen van deze patiënten zou zijn gebeurd zonder enige behandeling ter plaatse. alle. Zoals reeds besproken, is het natuurlijke beloop van ischemische DME een afname van de gezichtsscherpte en is er momenteel geen vaste behandelingsoptie. De onderzoekers zouden niet verwachten dat de patiënten met ischemische DME het even goed zouden doen als degenen zonder ischemie, aangezien zij vaak een veel ernstiger ziektebeeld hebben dan degenen zonder ischemie. In deze specifieke groep bleek de gezichtsscherpte bij aanvang veel slechter te zijn in de niet-ischemische groep, waardoor ze meer ruimte hadden voor verbetering van de gezichtsscherpte met behandeling dan de niet-ischemische groep die gemiddeld een betere gezichtsscherpte had en waarschijnlijk veel minder oedeem, om mee te beginnen.

Macugen [TM] voor ischemisch DME:

De onderzoekers hebben ervoor gekozen om naar Macugen [TM] te kijken vanwege de specificiteit en het over het algemeen goede veiligheidsprofiel dat nu gedurende meer dan 4 jaar is gevalideerd. Het is mogelijk dat een niet-selectieve VEGF-remmer die alle VEGF-isovormen blokkeert op de lange termijn schadelijker kan zijn voor de retinafunctie dan een meer selectieve VEGF-antagonist die verschillende van de kleinere oplosbare VEGF-isovormen in het oog zou kunnen sparen. [19] Er is geen verhoogd risico op ernstige systemische bijwerkingen aangetoond in een van de grote klinische studies met Macugen [TM]. [11] De incidentie van oculaire bijwerkingen bij gebruik voor de behandeling van AMD is laag [20]. Zoals hierboven besproken, is Macugen [TM] met voordeel gebruikt bij exsudatieve DME, maar de doeltreffendheid ervan bij ischemische DME, waarvoor momenteel geen behandeling beschikbaar is, blijft onbekend.

De onderzoekers zijn van plan Macugen [TM] te gebruiken om 30 patiënten met ischemisch DME te behandelen. De onderzoekers zullen maculaire ischemie diagnosticeren door de grootte van de foveale avasculaire zone (FAZ) te beoordelen. Dit is het gebied in het midden van de macula. Het is meestal verstoken van bloedvaten om de visuele helderheid te maximaliseren. De FAZ kan abnormaal vergroot en onregelmatig zijn bij patiënten met diabetes en dit is een vereiste voor de diagnose van ischemische DME. Vergroting van de FAZ wordt beschouwd als een teken van verminderde bloedstroom, mogelijk gerelateerd aan de effecten van VEGF, en wordt geassocieerd met verminderd gezichtsvermogen. Macugen [TM] zal worden gegeven in de standaarddosis die wordt gebruikt voor de behandeling van AMD en die waarvan werd vastgesteld dat deze het meest effectief was in de fase 2-studie van Macugen [TM] bij DME, d.w.z. 0,3 mg. Ons primaire resultaat is de verandering in grootte van de FAZ en in de tweede plaats willen we kijken naar een verandering in de dikte van het netvlies in het midden van de macula of een verandering in gezichtsscherpte. De onderzoekers hopen dat deze pilootstudie zal verduidelijken of Macugen [TM] in staat zou kunnen zijn om enkele van de effecten van VEGF(165) om te keren en van nut kan zijn voor mensen met ischemische DME, het meer ernstige einde van het DME-spectrum.