Macugen intravítreo para el edema macular diabético isquémico (MIDME)

Edema macular diabético:

Una combinación de aumento de la longevidad y aumento de la obesidad está provocando un aumento en la incidencia de la diabetes y sus complicaciones asociadas, como la retinopatía diabética. Casi todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM) desarrollan algún signo de retinopatía y aproximadamente el 60% de los pacientes con DM tipo 2 desarrollan retinopatía diabética. De aquellos con DM tipo 2, el edema macular diabético (EMD) es la causa más común de reducción de la agudeza visual. [1]

El DME es una de las principales causas de pérdida de visión en personas en edad laboral en el mundo desarrollado. Afecta la función de la mácula, una parte clave de la retina que se utiliza para la visión central. En el DME hay cambios estructurales anormales en las paredes de los vasos sanguíneos que conducen a la fuga de líquidos y proteínas de los vasos sanguíneos. [2, 3] El EMD se puede clasificar como isquémico o exudativo, según el problema subyacente dominante. En el EMD isquémico, el principal problema es la reducción del flujo sanguíneo a la mácula, lo que provoca una reducción de la visión central e inflamación de los tejidos de la retina en esta zona. [4] En el EMD exudativo, la fuga excesiva de líquido de los vasos sanguíneos alrededor de la mácula provoca el engrosamiento o inflamación de la retina y la consiguiente reducción de la visión central. A menudo hay una combinación de isquemia y exudación.

Factor de crecimiento vascular endotelial:

Se ha implicado a una sustancia química llamada factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) como una posible causa de las anomalías observadas en el EMD. Se ha demostrado que modula el crecimiento y el patrón de los vasos sanguíneos, el tono y la permeabilidad de sus paredes y hace que los glóbulos blancos sean atraídos hacia las paredes internas de los vasos sanguíneos. [5, 6] Las funciones reales que desempeña VEGF dependen en parte de las necesidades de los tejidos en los que actúa. [5] Los estudios de enfermedades oculares que involucran el desarrollo anormal de nuevos vasos sanguíneos, como la degeneración macular neovascular relacionada con la edad (AMD) y la retinopatía diabética proliferativa (PDR), han demostrado un papel central para VEGF. También se ha implicado en el desarrollo de algunos de los problemas asociados con la oclusión de la vena central de la retina (OVCR) y DME. VEGF existe en una variedad de subtipos, llamados "isoformas", cada uno descrito por la cantidad de aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas) que contiene. Las diferentes isoformas de VEGF tienen distintas actividades en diferentes sitios del cuerpo y sus diversos tejidos. [7] Esto puede ayudar en parte a explicar cómo VEGF es capaz de provocar tal variedad de funciones dentro de los vasos sanguíneos y más allá. [5]

Un papel para los inhibidores de VEGF en el ojo:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. y Pfizer, Inc.), también conocido como pegaptanib, es un fármaco que tiene la capacidad de bloquear una de las isoformas de VEGF llamada VEGF(165), dejando a los otros tipos de VEGF no afectado [8]. Inhibe la cantidad de fuga de líquido a través de las paredes de los vasos sanguíneos. Se ha demostrado que VEGF(165) solo media el desarrollo anormal de nuevos vasos sanguíneos en el ojo, y su inactivación por Macugen [TM] inhibe el desarrollo de nuevos vasos observado en pacientes con DMRE neovascular [8] sin afectar el desarrollo normal de vasos sanguíneos, que es compatible con la isoforma VEGF(121). Además, los estudios en modelos animales han demostrado que la inyección de Macugen [TM] en el líquido de la parte posterior del ojo ("inyección intravítrea") puede inhibir o incluso mostrar signos de reversión del daño típico a los vasos sanguíneos que ocurre en la diabetes. [9] Estos hallazgos sugieren que Macugen [TM] intravítreo podría proporcionar un tratamiento seguro y eficaz contra el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos anormales en el ojo y el daño inducido por la diabetes en los vasos sanguíneos de la retina. [6] Formaron la base para ensayos controlados aleatorios que examinaron la eficacia de Macugen [TM] como terapia para AMD y DME. [8]

Existen otros inhibidores de VEGF o fármacos "antiVEGF". Estos incluyen Avastin [TM] (bevacizumab, Genentech, Inc) y Lucentis [TM] (ranibizumab, Genentech, Inc.) que se unen e inhiben todas las isoformas de VEGF, en contraste con Macugen [TM] que es específico para VEGF(165) . Hasta la fecha, Macugen [TM] y Lucentis [TM] han recibido la aprobación reglamentaria para el tratamiento de la AMD neovascular. Cada vez se examinan más fármacos antiVEGF para ver si pueden desempeñar un papel beneficioso en otras afecciones oculares.

Se ha descrito que la fuga generalizada de líquido de los vasos sanguíneos diminutos ("hiperpermeabilidad capilar") que se observa en el EMD es algo análoga a la fuga o "hiperpermeabilidad" que se observa en los vasos sanguíneos anormales (neovascularización coroidea) asociada con la DMRE. [10] Los efectos terapéuticos del bloqueo de la isoforma VEGF(165) demostrados previamente en AMD se han demostrado en DME. Ese estudio en particular, que se detalla a continuación, no especificó el grado de isquemia macular que tenían estos pacientes.

La seguridad y la eficacia de Macugen [TM] se evaluaron en un ensayo de fase 2 aleatorizado, con control simulado y doble ciego en el que participaron 172 sujetos diabéticos con EMD que afectaba el centro de la fóvea. Los participantes eran personas con una agudeza visual mejor corregida (MAVC) entre 20/50 y 20/320 en el ojo del estudio y DME que involucraba el centro de la mácula para quienes el investigador juzgó la fotocoagulación con láser (en la actualidad el tratamiento estándar para los síntomas clínicamente significativos). DME exudativo) podría retenerse con seguridad durante 16 semanas. Se administraron inyecciones intravítreas de Macugen [TM], o una inyección simulada, al inicio y cada seis semanas a partir de entonces. En la semana 36, ​​0,3 mg de Macugen [TM] fue significativamente superior a la inyección simulada. Los resultados sugirieron una ganancia general de agudeza visual (AV) así como un riesgo reducido de pérdida de AV en ojos con EMD tratados con Macugen [TM] intravítreo. La dosis de 0,3 mg pareció ser la dosis más eficaz estudiada, pero debido al número relativamente pequeño de participantes en el estudio, los autores no pudieron identificar diferencias estadísticas entre las diferentes dosis administradas.

Los autores sintieron que estos resultados eran consistentes con los efectos establecidos y conocidos del bloqueo selectivo de la bioactividad de VEGF(165) (disminución de la fuga de las paredes de los vasos sanguíneos) y postularon que sugieren un efecto antipermeabilidad en la mácula. La mayoría de los eventos adversos fueron transitorios, de gravedad leve a moderada, y se atribuyeron a la inyección y al procedimiento de preparación en sí, más que al fármaco del estudio. Macugen [TM] fue igualmente bien tolerado sistémicamente, sin un aumento aparente del riesgo de eventos adversos cardíacos, isquémicos o hemorrágicos. [11] Las tasas de complicaciones graves relacionadas con las inyecciones, en particular la infección dentro del ojo (endoftalmitis), estuvieron dentro del rango de los puntos de referencia históricos de las inyecciones en el ojo y no se asociaron con una pérdida visual grave. Estos hallazgos preliminares proporcionan evidencia de que la inhibición selectiva de VEGF(165) puede producir un beneficio clínicamente significativo y estadísticamente significativo en el tratamiento del EMD. Se requiere la confirmación de estas observaciones preliminares de Macugen [TM] seguridad, tolerancia del paciente y eficacia significativa en un amplio espectro de pacientes con EMD. [10]

Ahora existe un creciente cuerpo de evidencia [12, 13] que sugiere que los fármacos antiVEGF, tanto selectivos como no selectivos, pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la amplia gama de afecciones oculares causadas por el desarrollo de vasos sanguíneos anormales, que incluyen EMD exudativo. [14] Se necesitan los resultados de grandes ensayos controlados aleatorizados para confirmar los primeros hallazgos de seguridad y eficacia de pequeños estudios prospectivos abiertos. Sin embargo, el tratamiento de fotocoagulación con láser sigue siendo el mejor tratamiento actual para el EMD exudativo clínicamente significativo. El objetivo principal de este tipo de tratamiento con láser es tratar de estabilizar la visión en lugar de mejorarla. [15] En la maculopatía diabética isquémica, el tratamiento con láser no es una opción, ya que se esperaría que empeorara la visión. No existe un tratamiento efectivo conocido para el EMD isquémico, cuya historia natural es una disminución gradual de la visión central. Es bien sabido que la isquemia es un factor importante en el desarrollo y la progresión de la retinopatía diabética (RD). Puede deberse en parte a los efectos del VEGF sobre el tono de las paredes de los vasos sanguíneos y el estrechamiento de los vasos sanguíneos pequeños. En consecuencia, se han realizado algunos estudios para intentar evaluar el efecto del tratamiento antiVEGF sobre la isquemia retiniana. Los resultados en la literatura son contradictorios.

Inhibidores de VEGF e isquemia retiniana:

Neubauer y colegas [16] demostraron que el fármaco anti-VEGF Avastin [TM], que inhibe todas las isoformas de VEGF, provocó una reducción de la isquemia retiniana periférica y una mejora de la agudeza visual en pacientes con retinopatía diabética. Investigaron los cambios en la isquemia central y periférica después de la inyección intravítrea de Avastin [TM] y pudieron demostrar en una pequeña serie de pacientes con RD que el tratamiento con Avastin [TM] mejoró la isquemia periférica a corto plazo. No vieron evidencia de aumento de la isquemia, como podría temerse. Las limitaciones de su estudio incluyen el pequeño número de pacientes y el corto seguimiento después de una sola administración. Creen que la reducción observada de la isquemia hace que la terapia anti-VEGF sea un enfoque prometedor en el tratamiento de la RD, pero se necesitan más investigaciones con tiempos de seguimiento más prolongados.

Por el contrario, un informe de un solo caso [17] demostró un deterioro de la AV con el uso de Avastin [TM] para el EMD refractario crónico en una mujer de 58 años que se había sometido a múltiples tratamientos previos, incluyendo fotocoagulación con láser y triamcinolona intravítrea (esteroides). ) inyecciones. Los autores consideraron que el uso de Avastin [TM] de esta manera exacerbaba la isquemia macular al alterar un estado de perfusión ya frágil. Es difícil atribuir completamente el mal resultado al fármaco antiVEGF, pero el informe destaca nuestra necesidad de examinar más de cerca los efectos de antiVEGF en el EMD isquémico.

Chung et al. [18] analizaron retrospectivamente el efecto de la isquemia macular sobre el resultado del tratamiento del EMD con Avastin [TM]. Recopilaron datos de 59 ojos de 53 pacientes consecutivos y analizaron sus pruebas de imagen preoperatorias (angiografías con fluoresceína) en busca de signos de isquemia. Luego dividieron a los pacientes en dos grupos, aquellos con y sin signos de isquemia, para evaluar sus resultados. 3 meses después del tratamiento, el grupo con isquemia mostró una reducción de la agudeza visual de aproximadamente 20/63 a 20/80, mientras que el grupo sin isquemia mostró una mejora en la agudeza visual de 20/100 a 20/80. Nueve de 18 ojos (50 %) en el grupo isquémico, pero solo 9 de 41 ojos (21 %) en el grupo no isquémico, experimentaron pérdidas visuales de > o = 1 línea en el gráfico ETDRS (P = 0,031, Pearson chi -prueba del cuadrado). Cuatro ojos (22 %) en el grupo isquémico, pero solo 2 ojos (5 %) en el grupo no isquémico, perdieron > o = 3 líneas (P = 0,042, prueba de chi-cuadrado de Pearson). Si bien estos datos muestran un peor resultado para los pacientes con isquemia macular tratados con Avastin [TM], en comparación con los que no la tienen, no muestran cómo se compara el tratamiento con Avastin [TM] con lo que habría sucedido con la visión de estos pacientes sin ningún tratamiento al principio. todo. Como ya se discutió, la historia natural del EMD isquémico es una disminución de la agudeza visual y actualmente no existe una opción de tratamiento establecida. Los investigadores no esperarían que a los pacientes con EMD isquémico les fuera tan bien como a los que no tienen isquemia, ya que tienden a tener una enfermedad mucho más grave que los que no tienen isquemia. En este grupo en particular, parece que la agudeza inicial fue mucho más pobre en el grupo no isquémico, lo que les dio más margen para mejorar la agudeza visual con el tratamiento que el grupo no isquémico que tenía, en promedio, una mejor agudeza visual y probablemente mucho menos edema, para empezar.

Macugen [TM] para EMD isquémico:

Los investigadores eligieron Macugen [TM] debido a su especificidad y su buen perfil de seguridad en general, que ahora ha sido validado durante más de 4 años. Es posible que un inhibidor de VEGF no selectivo que bloquee todas las isoformas de VEGF pueda ser más perjudicial para la función retiniana a largo plazo que un antagonista de VEGF más selectivo que pueda evitar varias de las isoformas de VEGF solubles más pequeñas dentro del ojo. [19] No se ha demostrado un mayor riesgo de eventos adversos sistémicos graves en ninguno de los principales ensayos clínicos de Macugen [TM]. [11] La incidencia de eventos adversos oculares cuando se usa para tratar la AMD es baja [20]. Como se discutió anteriormente, Macugen [TM] se ha utilizado con beneficio en el EMD exudativo, pero aún se desconoce su eficacia en el EMD isquémico, para el cual actualmente no existe un tratamiento disponible.

Los investigadores planean usar Macugen [TM] para tratar a 30 pacientes con EMD isquémico. Los investigadores diagnosticarán la isquemia macular evaluando el tamaño de la zona avascular foveal (ZAF). Esta es el área en el centro de la mácula. Por lo general, carece de vasos sanguíneos para maximizar la claridad visual. La FAZ puede estar anormalmente agrandada e irregular en pacientes con diabetes y esto es un requisito para el diagnóstico de EMD isquémico. Se cree que el agrandamiento de la FAZ es un signo de flujo sanguíneo reducido, posiblemente relacionado con los efectos del VEGF, y está asociado con una visión reducida. Macugen [TM] se administrará en la dosis estándar que se usa para tratar la DMRE y la que se identificó como más eficaz en el estudio de fase 2 de Macugen [TM] en DME, es decir, 0,3 mg. Nuestro resultado primario será el cambio en el tamaño de la FAZ y, en segundo lugar, nos gustaría buscar un cambio en el grosor de la retina en el centro de la mácula o un cambio en la agudeza visual. Los investigadores esperan que este estudio piloto aclare si Macugen [TM] podría revertir algunos de los efectos de VEGF(165) y beneficiar a las personas con EMD isquémico, el extremo más grave del espectro de EMD.