Intravitreal Macugen iskeemiseen diabeettiseen makulaturvotukseen (MIDME)

Diabeettinen makulaturvotus:

Pitkän iän ja lisääntyvän liikalihavuuden yhdistelmä lisää diabeteksen ja siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten diabeettisen retinopatian, ilmaantuvuutta. Lähes kaikille tyypin 1 diabetes mellitusta (DM) sairastaville potilaille kehittyy joitain retinopatian merkkejä, ja noin 60 %:lle tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista kehittyy diabeettinen retinopatia. Tyypin 2 DM:ää sairastavista diabeettinen makularödeema (DME) on yleisin syy näöntarkkuuden heikkenemiseen. [1]

DME on yksi johtavista näönmenetyssyistä työikäisillä ihmisillä kehittyneissä maissa. Se vaikuttaa makulan toimintaan, verkkokalvon keskeiseen osaan, jota käytetään keskusnäön kannalta. DME:ssä verisuonten seinämissä tapahtuu epänormaaleja rakenteellisia muutoksia, jotka johtavat nesteen ja proteiinien vuotamiseen verisuonista. [2, 3] DME voidaan luokitella iskeemiseksi tai eksudatiiviseksi vallitsevan taustalla olevan ongelman perusteella. Iskeemisessä DME:ssä pääongelma on verenvirtauksen heikkeneminen makulaan, mikä aiheuttaa heikentyneen keskusnäön ja verkkokalvon kudosten turvotuksen tällä alueella. [4] Eksudatiivisessa DME:ssä liiallinen nestevuoto makulan ympärillä olevista verisuonista johtaa verkkokalvon paksuuntumiseen tai turvotukseen ja sen seurauksena keskusnäön heikkenemiseen. Usein esiintyy iskemian ja erittymisen yhdistelmä.

Verisuonten endoteelin kasvutekijä:

Verisuonten endoteelikasvutekijäksi (VEGF) kutsutun kemikaalin on katsottu olevan mahdollinen syy DME:ssä havaittuihin poikkeavuuksiin. Sen on osoitettu moduloivan verisuonten kasvua ja mallia, niiden seinämien sävyä ja läpäisevyyttä ja saavan valkosoluja vetäytymään verisuonten sisäseiniin. [5, 6] VEGF:n todelliset roolit riippuvat osittain niiden kudosten tarpeista, joissa se toimii. [5] Tutkimukset silmäsairauksista, joihin liittyy uusien verisuonten epänormaalia kehitystä, kuten neovaskulaarinen ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma (AMD) ja proliferatiivinen diabeettinen retinopatia (PDR), ovat osoittaneet VEGF:n keskeisen roolin. Se on myös osallisena joidenkin verkkokalvon keskuslaskimotukkoon (CRVO) ja DME:hen liittyvien ongelmien kehittymiseen. VEGF:ää esiintyy useissa alatyypeissä, joita kutsutaan "isoformeiksi", joista jokainen kuvataan sen sisältämien aminohappojen (proteiinien rakennuspalikoiden) lukumäärällä. Eri VEGF-isoformeilla on erillisiä aktiivisuuksia kehon eri kohdissa ja sen eri kudoksissa. [7] Tämä voi osittain auttaa selittämään, kuinka VEGF pystyy saamaan aikaan niin erilaisia ​​toimintoja verisuonissa ja sen ulkopuolella. [5]

VEGF-estäjien rooli silmässä:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. ja Pfizer, Inc.), joka tunnetaan myös nimellä pegaptanibi, on lääke, jolla on kyky estää yksi VEGF:n isoformeista, nimeltään VEGF(165), jättäen muut VEGF-tyypit. ei vaikuta [8]. Se estää nesteen vuotamisen verisuonten seinämien läpi. On osoitettu, että VEGF(165) yksin välittää epänormaalia uusien verisuonten kehittymistä silmässä, ja sen inaktivointi Macugenilla [TM] estää uusien verisuonten kehittymistä potilailla, joilla on neovaskulaarinen AMD [8] vaikuttamatta normaaliin verisuonten kehitykseen. sitä tukee VEGF(121)-isoformi. Lisäksi eläinmallitutkimukset ovat osoittaneet, että Macugen [TM] -injektio silmän takaosassa olevaan nesteeseen ("injektio lasinsisäiseen") voi estää tai jopa osoittaa merkkejä diabeteksessa esiintyvien tyypillisten verisuonivaurioiden korjaamisesta. [9] Nämä havainnot viittaavat siihen, että lasiaisensisäinen Macugen [TM] voisi tarjota turvallisen ja tehokkaan hoidon sekä uusien epänormaalien verisuonten kehittymistä silmässä että diabeteksen aiheuttamia verkkokalvon verisuonten vaurioita vastaan. [6] Ne muodostivat perustan satunnaistetuille kontrolloiduille tutkimuksille, joissa tutkittiin Macugenin [TM] tehoa AMD:n ja DME:n hoitona. [8]

Muita VEGF:n estäjiä tai "antiVEGF-lääkkeitä" on olemassa. Näitä ovat Avastin [TM] (bevasitsumabi, Genentech, Inc.) ja Lucentis [TM] (ranibitsumabi, Genentech, Inc.), jotka sitoutuvat kaikkiin VEGF-isoformeihin ja estävät niitä, toisin kuin Macugen [TM], joka on spesifinen VEGF:lle(165). . Tähän mennessä Macugen [TM] ja Lucentis [TM] ovat saaneet viranomaishyväksynnän neovaskulaarisen AMD:n hoitoon. Yhä enemmän antiVEGF-lääkkeitä tutkitaan sen selvittämiseksi, voisiko niillä olla hyödyllinen rooli muissa silmäsairauksissa.

Yleistynyt nestevuoto pienistä verisuonista ("kapillaarien yliläpäisevyys"), joka havaitaan DME:ssä, on kuvattu jonkin verran analogiseksi AMD:hen liittyvien epänormaalien verisuonten vuotamisen tai "hyperpermeabiliteetin" kanssa (suonikalvon uudissuonittuminen). [10] AMD:ssa aiemmin osoitetun VEGF(165)-isoformin salpauksen terapeuttiset vaikutukset on osoitettu DME:ssä. Tämä tietty alla kuvattu tutkimus ei täsmentänyt näillä potilailla esiintyvän makula-iskemian astetta.

Macugenin [TM]:n turvallisuus ja tehokkuus arvioitiin satunnaistetussa, valekontrolloidussa, kaksoisnaamioisessa, vaiheen 2 tutkimuksessa, johon otettiin mukaan 172 diabeetikkoa, joilla DME vaikutti fovean keskelle. Osallistujat olivat henkilöitä, joiden paras korjattu näöntarkkuus (BCVA) oli 20/50 ja 20/320 tutkittavassa silmässä ja silmänpohjan keskipisteen DME, joille tutkija arvioi laservalokoagulaatiota (tällä hetkellä kliinisesti merkittävän standardin hoito eksudatiivinen DME) voitaisiin turvallisesti pidättäytyä 16 viikon ajan. Macugenin [TM] lasiaisensisäiset injektiot tai valeinjektio annettiin lähtötilanteessa ja kuuden viikon välein sen jälkeen. Viikolla 36 0,3 mg Macugen [TM] oli merkittävästi parempi kuin valeinjektio. Tulokset viittasivat yleisen näöntarkkuuden (VA) nousuun sekä vähentyneeseen VA-häviön riskiin silmissä, kun DME:tä hoidettiin intravitreaalisella Macugenilla [TM]. 0,3 mg:n annos näytti olevan tehokkain tutkittu annos, mutta tutkimukseen osallistuneiden suhteellisen pienen määrän vuoksi kirjoittajat eivät pystyneet tunnistamaan tilastollisia eroja annettujen eri annosten välillä.

Kirjoittajat katsoivat, että nämä tulokset olivat yhdenmukaisia ​​VEGF(165) -bioaktiivisuuden selektiivisen salpauksen vakiintuneiden ja tunnettujen vaikutusten kanssa - vähentynyt vuoto verisuonten seinämistä - ja olettivat, että ne viittaavat makulan läpäisevyyttä estävään vaikutukseen. Useimmat haittatapahtumat olivat ohimeneviä, vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia, ja ne johtuivat injektiosta ja itse valmistusmenettelystä eikä tutkimuslääkkeestä. Macugen [TM] oli yhtä hyvin systeemisesti siedetty, eikä ilmeisesti lisääntynyt sydänperäisten, iskeemisten tai verenvuotojen haittavaikutusten riski. [11] Vakavien injektioon liittyvien komplikaatioiden, erityisesti silmänsisäisten infektioiden (endoftalmiitti), esiintyvyys oli silmään annettujen injektioiden historiallisten vertailuarvojen rajoissa, eikä niihin liittynyt vakavaa näönmenetystä. Nämä alustavat havainnot osoittavat, että VEGF(165):n selektiivinen esto voi tuottaa kliinisesti merkittävää ja tilastollisesti merkitsevää hyötyä DME:n hoidossa. Nämä alustavat havainnot Macugen [TM]:n turvallisuudesta, potilaan sietokyvystä ja merkittävästä tehosta on vahvistettava laajalla DME-potilaiden kirjolla. [10]

Nyt on olemassa kasvava määrä todisteita [12, 13], jotka viittaavat siihen, että antiVEGF-lääkkeillä, sekä selektiivisillä että epäselektiivisillä, voi olla merkitystä erilaisten silmäsairauksien hoidossa, jotka johtuvat epänormaalien verisuonten kehittymisestä, mukaan lukien eksudatiivinen DME. [14] Laajojen, satunnaistettujen, kontrolloitujen tutkimusten tuloksia tarvitaan, jotta voidaan vahvistaa varhaiset turvallisuutta ja tehoa koskevat löydökset pienistä, avoimista prospektiivisistä tutkimuksista. Laserfotokoagulaatiohoito on kuitenkin edelleen paras hoito kliinisesti merkittävälle eksudatiiviselle DME:lle. Tämän tyyppisen laserhoidon ensisijainen tavoite on pyrkiä vakauttamaan näköä sen parantamisen sijaan. [15] Iskeemisessä diabeettisessa makulopatiassa laserhoito ei ole vaihtoehto, koska sen odotetaan heikentävän näköä. Ei ole tunnettua tehokasta hoitoa iskeemiselle DME:lle, jonka luonnollinen historia on asteittainen keskusnäön heikkeneminen. Iskemian tiedetään olevan tärkeä tekijä diabeettisen retinopatian (DR) kehittymisessä ja etenemisessä. Se voi johtua osittain VEGF:n vaikutuksista verisuonten seinämien sävyyn ja pienten verisuonten kapenemiseen. Tämän seurauksena joitain tutkimuksia on tehty, jotta yritetään arvioida antiVEGF-hoidon vaikutusta verkkokalvon iskemiaan. Kirjallisuuden tulokset ovat ristiriitaisia.

VEGF-estäjät ja verkkokalvon iskemia:

Neubauer ja kollegat [16] osoittivat, että anti-VEGF-lääke Avastin [TM], joka estää kaikkia VEGF:n isoformeja, vähensi verkkokalvon perifeeristä iskemiaa ja paransi näöntarkkuutta diabeettista retinopatiaa sairastavilla potilailla. He tutkivat muutoksia keskus- ja perifeerisessä iskemiassa Avastinin [TM] lasiaisensisäisen injektion jälkeen ja pystyivät osoittamaan pienessä joukossa DR-potilaita, että Avastin [TM]-hoito paransi perifeeristä iskemiaa lyhyellä aikavälillä. He eivät nähneet todisteita iskemian lisääntymisestä, kuten voisi pelätä. Heidän tutkimuksensa rajoituksia ovat pieni potilaiden määrä ja lyhyt seuranta vain yhden annon jälkeen. He uskovat, että havaittu iskemian väheneminen tekee anti-VEGF-hoidosta lupaavan lähestymistavan DR:n hoidossa, mutta lisätutkimuksia ja pidempiä seuranta-aikoja tarvitaan.

Sitä vastoin yksittäinen tapausraportti [17] osoitti VA:n heikkenemisen, kun Avastinia [TM] käytettiin krooniseen, refraktoriseen DME:hen 58-vuotiaalla naisella, jolle oli tehty useita aiempaa hoitoa, mukaan lukien laservalokoagulaatio ja lasiaisensisäinen triamsinoloni (steroidi). ) injektiot. Kirjoittajat katsoivat, että Avastinin [TM] käyttö tällä tavalla pahensi makula-iskemiaa häiritsemällä jo ennestään herkkää perfuusiotilaa. Huonoa tulosta on vaikea selittää kokonaan antiVEGF-lääkkeellä, mutta raportti korostaa tarvettamme tutkia antiVEGF:n vaikutuksia iskeemisessä DME:ssä tarkemmin.

Chung ja kollegat [18] analysoivat takautuvasti makula-iskemian vaikutusta DME:n Avastin-hoidon tuloksiin [TM]. He keräsivät tietoja 53 peräkkäisen potilaan 59 silmästä ja analysoivat heidän leikkausta edeltävistä kuvantamistesteistä (fluoreseiiniangiogrammeista) iskemian merkkejä. Sitten he jakoivat potilaat kahteen ryhmään, joilla oli iskemian merkkejä ja joilla ei ole merkkejä, arvioidakseen heidän tuloksiaan. Kolme kuukautta hoidon jälkeen ryhmässä, jolla oli iskemia, näöntarkkuus laski noin arvosta 20/63 arvoon 20/80, kun taas ryhmässä, jolla ei ollut iskemiaa, näöntarkkuus parani arvosta 20/100 arvoon 20/80. Yhdeksässä 18 silmästä (50 %) iskeemisessä ryhmässä, mutta vain 9 silmästä 41 silmästä (21 %) ei-iskeemisessä ryhmässä, havaitsi näköhäviöitä > tai = 1 viiva ETDRS-kaaviossa (P = 0,031, Pearson chi -neliötesti). Neljä silmää (22 %) iskeemisessä ryhmässä, mutta vain 2 silmää (5 %) ei-iskeemisessä ryhmässä, menetti > tai = 3 viivaa (P = 0,042, Pearsonin khin neliötesti). Vaikka nämä tiedot osoittavat huonomman tuloksen Avastinilla [TM] hoidetuilla makulaishemiaa sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet sitä, ne eivät osoita, kuinka Avastin [TM] -hoito on verrattuna siihen, mitä näiden potilaiden näkökyvylle olisi tapahtunut ilman hoitoa kaikki. Kuten jo keskusteltiin, iskeemisen DME:n luonnollinen historia on näöntarkkuuden heikkenemistä, eikä tällä hetkellä ole vakiintunutta hoitovaihtoehtoa. Tutkijat eivät odottaneet iskeemistä DME:tä sairastavien potilaiden pärjäävän yhtä hyvin kuin niillä, joilla ei ole iskemiaa, koska heillä on yleensä paljon vakavampi sairaus kuin niillä, joilla ei ole iskemiaa. Tässä nimenomaisessa ryhmässä näyttää siltä, ​​että lähtötason tarkkuus oli paljon huonompi ei-iskeemisessä ryhmässä, mikä antoi heille enemmän tilaa näöntarkkuuden parantamiseen hoidon avulla kuin ei-iskeemisellä ryhmällä, jolla oli keskimäärin parempi näöntarkkuus ja todennäköisesti paljon vähemmän turvotusta, aluksi.

Macugen [TM] iskeemiselle DME:lle:

Tutkijat ovat päättäneet tarkastella Macugenia [TM] sen spesifisyyden ja yleisesti hyvän turvallisuusprofiilin vuoksi, joka on nyt validoitu yli 4 vuoden ajan. On mahdollista, että ei-selektiivinen VEGF-inhibiittori, joka salpaa kaikki VEGF-isoformit, voisi olla pitkällä aikavälillä vahingollisempi verkkokalvon toiminnalle kuin selektiivisempi VEGF-antagonisti, joka voisi säästää useita pienempiä liukoisia VEGF-isoformeja silmässä. [19] Missään Macugenin [TM]:n suurissa kliinisissä tutkimuksissa ei ole osoitettu lisääntynyttä vakavien systeemisten haittatapahtumien riskiä. [11] Silmään liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus on alhainen, kun sitä käytetään AMD:n hoitoon [20]. Kuten edellä on käsitelty, Macugen [TM]:a on käytetty hyödyllisesti eksudatiivisessa DME:ssä, mutta sen tehokkuus iskeemisessä DME:ssä, jolle ei tällä hetkellä ole saatavilla hoitoa, jää tuntemattomaksi.

Tutkijat aikovat käyttää Macugenia [TM] hoitamaan 30 potilasta, joilla on iskeeminen DME. Tutkijat diagnosoivat makula-iskemian arvioimalla foveaalisen avaskulaarisen vyöhykkeen (FAZ) koon. Tämä on makulan keskellä oleva alue. Siinä ei yleensä ole verisuonia visuaalisen selkeyden maksimoimiseksi. FAZ voi olla epänormaalisti laajentunut ja epäsäännöllinen diabeetikoilla, ja tämä on vaatimus iskeemisen DME:n diagnosoinnissa. FAZ:n laajenemisen uskotaan olevan merkki heikentyneestä verenkierrosta, mikä mahdollisesti liittyy VEGF:n vaikutuksiin, ja siihen liittyy näön heikkeneminen. Macugen [TM] annetaan standardiannoksena, jota käytetään AMD:n hoitoon ja joka todettiin tehokkaimmaksi Macugen [TM]:n vaiheen 2 tutkimuksessa DME:ssä, eli 0,3 mg. Ensisijainen tuloksemme on FAZ:n koon muutos, ja toissijaisesti haluaisimme etsiä muutosta verkkokalvon paksuudessa makulan keskellä tai muutosta näöntarkkuudessa. Tutkijat toivovat, että tämä pilottitutkimus selventää, voiko Macugen [TM] pystyä kumoamaan joitakin VEGF(165)-vaikutuksia ja hyödyttää niitä, joilla on iskeeminen DME, DME-spektrin vakavampi pää.