Intravitreales Macugen bei ischämischem diabetischem Makulaödem (MIDME)

Diabetisches Makulaödem:

Eine Kombination aus zunehmender Langlebigkeit und zunehmender Fettleibigkeit führt zu einem Anstieg der Inzidenz von Diabetes und den damit verbundenen Komplikationen wie diabetischer Retinopathie. Fast alle Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (DM) entwickeln einige Anzeichen einer Retinopathie und etwa 60 % der Patienten mit Typ-2-DM entwickeln eine diabetische Retinopathie. Bei Menschen mit Typ-2-DM ist das diabetische Makulaödem (DME) die häufigste Ursache für eine verminderte Sehschärfe. [1]

DME ist eine der Hauptursachen für Sehverlust bei Menschen im erwerbsfähigen Alter in den Industrieländern. Es beeinflusst die Funktion der Makula, einem Schlüsselteil der Netzhaut, der für das zentrale Sehen verwendet wird. Bei DME gibt es abnormale strukturelle Veränderungen in den Blutgefäßwänden, die zum Austreten von Flüssigkeit und Proteinen aus den Blutgefäßen führen. [2, 3] DME kann basierend auf dem vorherrschenden zugrunde liegenden Problem als ischämisch oder exsudativ klassifiziert werden. Bei ischämischem DME ist das Hauptproblem eine Verringerung des Blutflusses zur Makula, was zu einer verringerten zentralen Sehkraft und einem Anschwellen des Netzhautgewebes in diesem Bereich führt. [4] Bei exsudativem DME führt ein übermäßiger Austritt von Flüssigkeit aus den Blutgefäßen um die Makula herum zu einer Verdickung oder Schwellung der Netzhaut und einer daraus resultierenden Verringerung des zentralen Sehvermögens. Häufig besteht eine Kombination aus Ischämie und Exsudation.

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor:

Eine Chemikalie namens vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) wurde als mögliche Ursache für die bei DME beobachteten Anomalien ins Spiel gebracht. Es hat sich gezeigt, dass es das Wachstum und Muster von Blutgefäßen, den Tonus und die Durchlässigkeit ihrer Wände moduliert und bewirkt, dass weiße Blutkörperchen von den Innenwänden der Blutgefäße angezogen werden. [5, 6] Die tatsächliche Rolle, die VEGF spielt, hängt teilweise von den Bedürfnissen der Gewebe ab, in denen es wirkt. [5] Studien zu Erkrankungen des Auges, die eine abnormale Entwicklung neuer Blutgefäße beinhalten, wie neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und proliferative diabetische Retinopathie (PDR), haben eine zentrale Rolle von VEGF gezeigt. Es wurde auch in die Entwicklung einiger der Probleme verwickelt, die mit dem Verschluss der zentralen Netzhautvene (CRVO) und DME verbunden sind. VEGF existiert in einer Vielzahl von Subtypen, die als „Isoformen“ bezeichnet werden und jeweils durch die Anzahl der enthaltenen Aminosäuren (die Bausteine ​​von Proteinen) beschrieben werden. Die verschiedenen VEGF-Isoformen haben unterschiedliche Aktivitäten an verschiedenen Stellen im Körper und seinen verschiedenen Geweben. [7] Dies kann teilweise dazu beitragen zu erklären, wie VEGF in der Lage ist, eine solche Vielzahl von Funktionen innerhalb von Blutgefäßen und darüber hinaus hervorzurufen. [5]

Eine Rolle für VEGF-Hemmer im Auge:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. und Pfizer, Inc.), auch bekannt als Pegaptanib, ist ein Medikament, das die Fähigkeit hat, eine der Isoformen von VEGF namens VEGF(165) zu blockieren und die anderen VEGF-Typen zurückzulassen nicht betroffen [8]. Es hemmt das Austreten von Flüssigkeit durch die Blutgefäßwände. Es wurde gezeigt, dass VEGF(165) allein die abnormale Entwicklung neuer Blutgefäße im Auge vermittelt und seine Inaktivierung durch Macugen [TM] die Entwicklung neuer Gefäße hemmt, die bei Patienten mit neovaskulärer AMD beobachtet wird [8], ohne die normale Entwicklung von Blutgefäßen zu beeinträchtigen, was wird von der VEGF(121)-Isoform unterstützt. Darüber hinaus haben Tiermodellstudien gezeigt, dass die Injektion von Macugen [TM] in die Flüssigkeit am Augenhintergrund ("intravitreale Injektion") die typische Schädigung der Blutgefäße, die bei Diabetes auftritt, hemmen oder sogar Anzeichen einer Umkehr zeigen kann. [9] Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass intravitreales Macugen [TM] eine sichere und wirksame Behandlung sowohl gegen die Entwicklung abnormaler neuer Blutgefäße im Auge als auch gegen durch Diabetes verursachte Schäden an den Blutgefäßen der Netzhaut bieten könnte. [6] Sie bildeten die Grundlage für randomisierte kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von Macugen [TM] als Therapie für AMD und DME untersuchten. [8]

Es gibt andere Inhibitoren von VEGF oder "Anti-VEGF"-Medikamente. Dazu gehören Avastin [TM] (Bevacizumab, Genentech, Inc.) und Lucentis [TM] (Ranibizumab, Genentech, Inc.), die an alle VEGF-Isoformen binden und diese hemmen, im Gegensatz zu Macugen [TM], das spezifisch für VEGF ist(165). . Bis heute haben Macugen [TM] und Lucentis [TM] die behördliche Zulassung für die Behandlung von neovaskulärer AMD erhalten. AntiVEGF-Medikamente werden zunehmend daraufhin untersucht, ob sie bei anderen Augenerkrankungen eine positive Rolle spielen könnten.

Der generalisierte Austritt von Flüssigkeit aus winzigen Blutgefäßen („kapilläre Hyperpermeabilität“), der bei DME beobachtet wird, wurde als etwas analog zu dem Austritt oder der „Hyperpermeabilität“ beschrieben, die aus den abnormalen Blutgefäßen (choroidale Neovaskularisation) im Zusammenhang mit AMD auftritt. [10] Therapeutische Wirkungen der Blockade der VEGF(165)-Isoform, die zuvor bei AMD gezeigt wurden, wurden bei DME nachgewiesen. Diese besondere Studie, die unten detailliert beschrieben wird, spezifizierte nicht den Grad der Makulaischämie, den diese Patienten hatten.

Sicherheit und Wirksamkeit von Macugen [TM] wurden in einer randomisierten, scheinkontrollierten, doppelblinden Phase-2-Studie mit 172 Diabetikern mit DMÖ, die das Zentrum der Fovea betreffen, untersucht. Die Teilnehmer waren Personen mit einer bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) zwischen 20/50 und 20/320 im Studienauge und DMÖ im Zentrum der Makula, für die der Prüfarzt die Laser-Photokoagulation (derzeit die Standardbehandlung) als klinisch signifikant beurteilte exsudatives DME) konnte 16 Wochen lang sicher zurückgehalten werden. Intravitreale Injektionen von Macugen [TM] oder eine Scheininjektion wurden zu Studienbeginn und danach alle sechs Wochen verabreicht. In Woche 36 waren 0,3 mg Macugen [TM] der Scheininjektion signifikant überlegen. Die Ergebnisse deuteten auf einen Gesamtzuwachs an Sehschärfe (VA) sowie ein verringertes Risiko eines VA-Verlusts in Augen mit DME hin, die mit intravitrealem Macugen [TM] behandelt wurden. Die Dosis von 0,3 mg schien die wirksamste untersuchte Dosis zu sein, aber aufgrund der relativ geringen Anzahl von Teilnehmern an der Studie waren die Autoren nicht in der Lage, statistische Unterschiede zwischen den verschiedenen verabreichten Dosen zu identifizieren.

Die Autoren waren der Ansicht, dass diese Ergebnisse mit etablierten und bekannten Wirkungen einer selektiven Blockade der Bioaktivität von VEGF(165) übereinstimmen – verringertes Austreten aus den Blutgefäßwänden – und postulierten, dass sie auf eine Antipermeabilitätswirkung an der Makula hindeuten. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren vorübergehend, leicht bis mittelschwer und wurden der Injektion und dem Herstellungsverfahren selbst und nicht dem Studienmedikament zugeschrieben. Macugen [TM] wurde systemisch gleichermaßen gut vertragen, ohne offensichtlich erhöhtes Risiko für kardiale, ischämische oder hämorrhagische Nebenwirkungen. [11] Die Raten schwerwiegender injektionsbedingter Komplikationen, insbesondere Infektionen im Auge (Endophthalmitis), lagen im Bereich historischer Benchmarks für Injektionen in das Auge und waren nicht mit schwerem Sehverlust verbunden. Diese vorläufigen Ergebnisse belegen, dass die selektive Hemmung von VEGF(165) einen klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Vorteil bei der Behandlung von DMÖ bewirken kann. Eine Bestätigung dieser vorläufigen Beobachtungen zur Sicherheit, Patientenverträglichkeit und signifikanten Wirksamkeit von Macugen [TM] bei einem breiten Spektrum von Patienten mit DME ist erforderlich. [10]

Es gibt jetzt eine wachsende Zahl von Beweisen [12, 13], die darauf hindeuten, dass Anti-VEGF-Medikamente, sowohl selektive als auch unselektive, eine Rolle bei der Behandlung eines breiten Spektrums von Augenerkrankungen spielen können, die durch die Entwicklung abnormaler Blutgefäße verursacht werden, einschließlich exsudatives DME. [14] Die Ergebnisse großer, randomisierter, kontrollierter Studien sind erforderlich, um frühe Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse aus kleinen, unverblindeten prospektiven Studien zu bestätigen. Die Laser-Photokoagulationsbehandlung bleibt jedoch die derzeit beste Behandlung für klinisch signifikantes exsudatives DMÖ. Das primäre Ziel dieser Art der Laserbehandlung ist es, zu versuchen, das Sehvermögen zu stabilisieren, anstatt es zu verbessern. [15] Bei ischämischer diabetischer Makulopathie ist eine Laserbehandlung keine Option, da zu erwarten wäre, dass sie das Sehvermögen verschlechtert. Es gibt keine bekannte wirksame Behandlung für ischämisches DMÖ, dessen natürlicher Verlauf eine allmähliche Abnahme des zentralen Sehvermögens ist. Es ist allgemein bekannt, dass Ischämie ein Hauptfaktor bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der diabetischen Retinopathie (DR) ist. Dies kann teilweise auf die Auswirkungen von VEGF auf den Tonus der Blutgefäßwände und die Verengung kleiner Blutgefäße zurückzuführen sein. Folglich wurden einige Studien durchgeführt, um zu versuchen, die Wirkung einer antiVEGF-Behandlung auf retinale Ischämie zu beurteilen. Die Ergebnisse in der Literatur sind widersprüchlich.

VEGF-Inhibitoren und retinale Ischämie:

Neubauer und Kollegen [16] zeigten, dass das Anti-VEGF-Medikament Avastin [TM], das alle Isoformen von VEGF hemmt, eine Verringerung der peripheren Netzhautischämie und eine Verbesserung der Sehschärfe bei Patienten mit diabetischer Retinopathie bewirkte. Sie untersuchten Veränderungen der zentralen und peripheren Ischämie nach intravitrealer Injektion von Avastin [TM] und konnten in einer kleinen Serie von Patienten mit DR zeigen, dass die Behandlung mit Avastin [TM] die periphere Ischämie kurzfristig verbesserte. Sie sahen keine Anzeichen einer zunehmenden Ischämie, wie man befürchten könnte. Zu den Einschränkungen ihrer Studie gehören die geringe Anzahl von Patienten und die kurze Nachbeobachtung nach nur einer Verabreichung. Sie glauben, dass die beobachtete Verringerung der Ischämie die Anti-VEGF-Therapie zu einem vielversprechenden Ansatz in der Behandlung von DR macht, aber weitere Untersuchungen mit längeren Nachbeobachtungszeiten erforderlich sind.

Im Gegensatz dazu zeigte ein Einzelfallbericht [17] eine Verschlechterung der VA bei der Anwendung von Avastin [TM] für chronisches, refraktäres DME bei einer 58-jährigen Frau, die sich mehreren vorherigen Behandlungen unterzogen hatte, einschließlich Laser-Photokoagulation und intravitrealem Triamcinolon (Steroid ) Injektionen. Die Autoren waren der Ansicht, dass die Verwendung von Avastin [TM] auf diese Weise die Makulaischämie verschlimmerte, indem ein bereits fragiler Perfusionsstatus gestört wurde. Es ist schwierig, das schlechte Ergebnis vollständig dem Anti-VEGF-Medikament zuzuschreiben, aber der Bericht unterstreicht unsere Notwendigkeit, die Wirkungen von Anti-VEGF bei ischämischem DME genauer zu untersuchen.

Chung und Kollegen [18] analysierten retrospektiv die Wirkung von Makulaischämie auf das Ergebnis der Behandlung von DMÖ mit Avastin [TM]. Sie sammelten Daten an 59 Augen von 53 konsekutiven Patienten und analysierten ihre präoperativen Bildgebungstests (Fluorescein-Angiogramme) auf Anzeichen einer Ischämie. Anschließend teilten sie die Patienten in zwei Gruppen ein, solche mit und ohne Anzeichen von Ischämie, um ihre Ergebnisse zu bewerten. 3 Monate nach der Behandlung zeigte die Gruppe mit Ischämie eine Verringerung der Sehschärfe von etwa 20/63 auf 20/80, während die Gruppe ohne Ischämie eine Verbesserung der Sehschärfe von 20/100 auf 20/80 zeigte. Neun von 18 Augen (50 %) in der ischämischen Gruppe, aber nur 9 von 41 Augen (21 %) in der nicht-ischämischen Gruppe erlitten Sehverluste von > oder = 1 Linie auf der ETDRS-Karte (P = 0,031, Pearson chi -Quadrattest). Vier Augen (22 %) in der ischämischen Gruppe, aber nur 2 Augen (5 %) in der nicht-ischämischen Gruppe verloren > oder = 3 Linien (P = 0,042, Pearson-Chi-Quadrat-Test). Während diese Daten ein schlechteres Ergebnis für Patienten mit Makulaischämie zeigen, die mit Avastin [TM] behandelt wurden, im Vergleich zu denen ohne, zeigen sie nicht, wie die Behandlung mit Avastin [TM] im Vergleich dazu abschneidet, was mit dem Sehvermögen dieser Patienten ohne Behandlung geschehen wäre alle. Wie bereits erwähnt, ist der natürliche Verlauf des ischämischen DME eine Abnahme der Sehschärfe, und es gibt derzeit keine etablierte Behandlungsoption. Die Forscher würden nicht erwarten, dass die Patienten mit ischämischem DME so gut abschneiden wie diejenigen ohne Ischämie, da sie dazu neigen, eine viel schwerere Krankheit zu haben als diejenigen ohne Ischämie. In dieser speziellen Gruppe scheint die Grundliniensehschärfe in der nicht-ischämischen Gruppe viel schlechter gewesen zu sein, was ihnen mehr Spielraum für eine Verbesserung der Sehschärfe durch die Behandlung gab als die nicht-ischämische Gruppe, die im Durchschnitt und wahrscheinlich eine bessere Sehschärfe hatte viel weniger Ödeme, um damit anzufangen.

Macugen [TM] für ischämisches DMÖ:

Die Prüfärzte haben sich aufgrund seiner Spezifität und seines allgemein guten Sicherheitsprofils, das nun über mehr als 4 Jahre validiert wurde, für Macugen [TM] entschieden. Es ist möglich, dass ein nicht-selektiver VEGF-Inhibitor, der alle VEGF-Isoformen blockiert, langfristig schädlicher für die Netzhautfunktion sein könnte als ein selektiverer VEGF-Antagonist, der mehrere der kleineren löslichen VEGF-Isoformen im Auge verschonen könnte. [19] In keiner der großen klinischen Studien zu Macugen [TM] wurde ein erhöhtes Risiko schwerwiegender systemischer Nebenwirkungen gezeigt. [11] Die Inzidenz von Nebenwirkungen am Auge bei der Behandlung von AMD ist gering [20]. Wie oben diskutiert, wurde Macugen [TM] mit Vorteil bei exsudativem DME eingesetzt, aber seine Wirksamkeit bei ischämischem DME, für das es derzeit keine verfügbare Behandlung gibt, ist unbekannt.

Die Forscher planen, Macugen [TM] zur Behandlung von 30 Patienten mit ischämischem DME einzusetzen. Die Ermittler diagnostizieren eine Makulaischämie, indem sie die Größe der fovealen avaskulären Zone (FAZ) beurteilen. Dies ist der Bereich in der Mitte der Makula. Es ist normalerweise frei von Blutgefäßen, um die visuelle Klarheit zu maximieren. Die FAZ kann bei Patienten mit Diabetes abnormal vergrößert und unregelmäßig sein, und dies ist eine Voraussetzung für die Diagnose eines ischämischen DMÖ. Es wird angenommen, dass eine Vergrößerung des FAZ ein Zeichen für eine verminderte Durchblutung ist, möglicherweise im Zusammenhang mit den Wirkungen von VEGF, und mit einer verminderten Sehkraft verbunden ist. Macugen [TM] wird in der Standarddosis verabreicht, die zur Behandlung von AMD verwendet wird und die in der Phase-2-Studie von Macugen [TM] bei DME als am wirksamsten identifiziert wurde, d. h. 0,3 mg. Unser primäres Ergebnis ist die Größenänderung der FAZ und sekundär möchten wir nach einer Änderung der Netzhautdicke in der Mitte der Makula oder einer Änderung der Sehschärfe suchen. Die Forscher hoffen, dass diese Pilotstudie klären wird, ob Macugen [TM] in der Lage sein könnte, einige der Wirkungen von VEGF(165) umzukehren und für Patienten mit ischämischem DME, dem schwereren Ende des DME-Spektrums, von Nutzen ist.