허혈성 당뇨병성 황반부종을 위한 유리체강내 Macugen (MIDME)

당뇨병성 황반 부종:

수명 증가와 비만 증가의 조합은 당뇨병 발병률과 당뇨병성 망막병증과 같은 관련 합병증을 증가시키고 있습니다. 제1형 당뇨병(DM)을 가진 거의 모든 환자는 일부 망막병증의 징후가 나타나며, 제2형 당뇨병 환자의 약 60%는 당뇨병성 망막병증이 발생합니다. 당뇨병성 황반 부종(DME)은 2형 당뇨병 환자 중 시력 저하의 가장 흔한 원인입니다. [1]

DME는 선진국의 노동 연령층에서 시력 상실의 주요 원인 중 하나입니다. 그것은 중앙 시력에 사용되는 망막의 핵심 부분인 황반의 기능에 영향을 미칩니다. DME에서는 혈관벽에 비정상적인 구조적 변화가 있어 혈관에서 체액과 단백질이 누출됩니다. [2, 3] DME는 근본적인 근본적인 문제에 따라 허혈성 또는 삼출성으로 분류될 수 있습니다. 허혈성 DME에서 주요 문제는 황반으로의 혈류 감소로 인해 중심 시력이 감소하고 이 영역에서 망막 조직이 부풀어 오르는 것입니다. [4] 삼출성 DME에서는 황반 주위 혈관에서 체액이 과도하게 누출되어 망막이 두꺼워지거나 부어오르고 결과적으로 중심 시력이 저하됩니다. 종종 허혈과 삼출의 조합이 있습니다.

혈관 내피 성장 인자:

혈관 내피 성장 인자(VEGF)라는 화학 물질이 DME에서 보이는 이상 현상의 잠재적인 원인으로 연관되어 있습니다. 그것은 혈관의 성장과 패턴, 벽의 색조와 투과성을 조절하고 백혈구가 혈관 내벽으로 끌어당기는 것으로 나타났습니다. [5, 6] VEGF가 수행하는 실제 역할은 부분적으로 VEGF가 작용하는 조직의 필요에 따라 달라집니다. 신혈관 연령 관련 황반변성(AMD) 및 증식성 당뇨병성 망막병증(PDR)과 같은 새로운 혈관의 비정상적 발달을 수반하는 눈 질환에 대한 연구는 VEGF의 중심 역할을 입증했습니다. 또한 중앙 망막 정맥 폐색(CRVO) 및 DME와 관련된 일부 문제의 발생과 관련이 있습니다. VEGF는 포함된 아미노산(단백질 구성 요소)의 수로 설명되는 "동형체"라고 하는 다양한 하위 유형으로 존재합니다. 상이한 VEGF 이소형은 신체 및 다양한 조직의 상이한 부위에서 뚜렷한 활성을 갖는다. [7] 이것은 VEGF가 어떻게 혈관 내외에서 그러한 다양한 기능을 끌어낼 수 있는지 설명하는 데 부분적으로 도움이 될 수 있습니다. [5]

눈에서 VEGF 억제제의 역할:

페갑타닙(pegaptanib)으로도 알려진 Macugen[TM](OSI-Eyetech, Inc. 및 Pfizer, Inc.)은 VEGF(165)라는 VEGF의 이소형 중 하나를 차단하고 다른 유형의 VEGF는 남기는 능력이 있는 약물입니다. 영향을 받지 않는다 [8]. 혈관벽을 통한 체액의 누출량을 억제합니다. VEGF(165) 단독으로 눈의 비정상적인 신생혈관 발달을 매개하고 Macugen [TM]에 의한 불활성화는 정상적인 혈관 발달에 영향을 미치지 않으면서 신생혈관 AMD [8] 환자에서 관찰되는 신생혈관 발달을 억제한다는 것이 입증되었습니다. VEGF(121) isoform에 의해 지원됩니다. 또한, 동물 모델 연구에서 Macugen™을 안구 뒤쪽 유체에 주사("유리체강내 주사")하면 당뇨병에서 발생하는 혈관에 대한 전형적인 손상을 억제하거나 역전시키는 징후를 보일 수 있음이 밝혀졌습니다. [9] 이러한 결과는 유리체강내 Macugen[TM]이 눈의 비정상적 신생 혈관 발달과 당뇨로 인한 망막 혈관 손상 모두에 대해 안전하고 효과적인 치료를 제공할 수 있음을 시사합니다. [6] 그들은 AMD 및 DME에 대한 치료법으로서 Macugen [TM]의 효능을 조사하는 무작위 대조 시험의 기초를 형성했습니다. [8]

VEGF 또는 "antiVEGF" 약물의 다른 억제제가 존재합니다. 여기에는 VEGF(165)에 특이적인 Macugen [TM]과 대조적으로 모든 VEGF 이소형에 결합하여 억제하는 Avastin [TM](bevacizumab, Genentech, Inc.) 및 Lucentis [TM](ranibizumab, Genentech, Inc.)가 포함됩니다. . 현재까지 Macugen [TM] 및 Lucentis [TM]는 신생혈관성 AMD의 치료에 대한 규제 승인을 받았습니다. 점점 더 많은 항VEGF 약물이 다른 안구 질환에서 유익한 역할을 할 수 있는지 알아보기 위해 조사되고 있습니다.

DME에서 볼 수 있는 작은 혈관에서 유체의 일반화된 누출("모세혈관 과투과성")은 AMD와 관련된 비정상적인 혈관에서 볼 수 있는 누출 또는 "과투과성"(맥락막 혈관신생)과 다소 유사한 것으로 설명되었습니다. [10] 이전에 AMD에서 입증된 VEGF(165) 이소형의 차단으로 인한 치료 효과가 DME에서 입증되었습니다. 아래에 자세히 설명된 특정 연구에서는 이 환자들이 가지고 있는 황반 허혈의 정도를 명시하지 않았습니다.

Macugen[TM]의 안전성과 효능은 중심와 중앙에 영향을 미치는 DME가 있는 172명의 당뇨병 환자를 등록한 무작위, 가짜 통제, 이중 마스크, 2상 시험에서 평가되었습니다. 참가자는 조사자가 레이저 광응고술(현재 임상적으로 유의한 삼출성 DME)를 16주 동안 안전하게 보류할 수 있습니다. Macugen [TM]의 유리체 강내 주사 또는 가짜 주사를 기준선에서 그리고 그 후 매 6주마다 시행했습니다. 36주차에 0.3mg Macugen[TM]이 가짜 주사보다 훨씬 우수했습니다. 결과는 유리체강내 Macugen[TM]으로 처리된 DME로 눈의 전반적인 시력(VA) 증가 및 감소된 VA 손실 위험을 시사했습니다. 0.3mg 용량이 연구된 용량 중 가장 효과적인 것으로 보였지만, 상대적으로 적은 수의 연구 참가자로 인해 저자는 주어진 다른 용량 간의 통계적 차이를 식별할 수 없었습니다.

저자는 이러한 결과가 VEGF(165) 생체 활성의 선택적 차단(혈관벽에서 누출 감소)의 확립되고 알려진 효과와 일치한다고 느꼈고 황반에서 항투과성 효과를 제안한다고 가정했습니다. 대부분의 부작용은 일시적이고 경증에서 중등도였으며 연구 약물이 아닌 주사 및 준비 절차 자체에 기인했습니다. Macugen[TM]은 심장, 허혈성 또는 출혈성 부작용의 명백한 위험 증가 없이 전신 내약성이 동등하게 양호했습니다. [11] 심각한 주사 관련 합병증의 비율, 특히 눈 내부의 감염(안구내염)은 눈에 대한 주사의 역사적 기준 범위 내에 있었고 심각한 시력 손실과 관련이 없었습니다. 이러한 예비 결과는 VEGF(165)의 선택적 억제가 DME 치료에서 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의미한 이점을 제공할 수 있다는 증거를 제공합니다. Macugen™ 안전성, 환자 내약성 및 광범위한 DME 환자에 대한 유의미한 효능에 대한 이러한 예비 관찰의 확인이 필요합니다. [10]

다음을 포함하여 비정상적인 혈관의 발달로 인한 광범위한 안과 질환의 치료에서 선택적이고 비선택적인 항VEGF 약물의 역할이 있을 수 있음을 시사하는 증거가 점점 늘어나고 있습니다[12, 13]. 삼출성 DME. [14] 소규모 공개 전향적 연구에서 조기 안전성 및 효능 결과를 확인하려면 대규모 무작위 대조 시험의 결과가 필요합니다. 그러나 레이저 광응고술 치료는 임상적으로 의미 있는 삼출성 DME에 대한 현재 최고의 치료법으로 남아 있습니다. 이러한 유형의 레이저 치료의 주요 목표는 시력을 개선하기보다는 시력을 안정시키는 것입니다. [15] 허혈성 당뇨병성 황반병증에서 레이저 치료는 시력을 악화시킬 것으로 예상되므로 옵션이 아닙니다. 중심 시력이 점진적으로 감소하는 자연 경과를 보이는 허혈성 DME에 대한 효과적인 치료법은 알려져 있지 않습니다. 허혈은 당뇨병성 망막병증(DR)의 발생 및 진행의 ​​주요 인자인 것으로 잘 알려져 있습니다. 그것은 부분적으로 혈관벽의 색조와 작은 혈관의 협착에 대한 VEGF의 영향 때문일 수 있습니다. 결과적으로 망막 허혈에 대한 항VEGF 치료의 효과를 평가하기 위해 일부 연구가 수행되었습니다. 문헌의 결과는 상충됩니다.

VEGF 억제제 및 망막 허혈:

Neubauer와 동료들은[16] VEGF의 모든 이소형을 억제하는 항-VEGF 약물인 Avastin[TM]이 당뇨병성 망막병증 환자의 말초 망막 허혈을 감소시키고 시력을 향상시킨다는 것을 보여주었습니다. 그들은 Avastin [TM]의 유리체강내 주사 후 중추 및 말초 허혈의 변화를 조사했고, Avastin [TM] 치료가 단기간에 말초 허혈을 호전시키는 일련의 DR 환자를 입증할 수 있었습니다. 그들은 두려워할 수 있는 허혈 증가의 증거를 보지 못했습니다. 그들의 연구의 한계는 적은 수의 환자와 단 한 번의 투여 후 짧은 후속 조치를 포함합니다. 그들은 관찰된 허혈의 감소로 인해 항-VEGF 요법이 DR 치료에 유망한 접근법이 된다고 믿지만 더 긴 추적 관찰 시간을 가진 추가 조사가 필요합니다.

대조적으로, 단일 사례 보고서[17]는 이전에 레이저 광응고술 및 유리체강내 트리암시놀론(스테로이드 ) 주사. 저자는 이러한 방식으로 Avastin[TM]을 사용하는 것이 이미 취약한 관류 상태를 방해함으로써 황반 허혈을 악화시킨다고 느꼈습니다. 나쁜 결과를 항VEGF 약물 탓으로 돌리기는 어렵지만, 이 보고서는 허혈성 DME에서 항VEGF의 효과를 보다 면밀히 조사할 필요성을 강조합니다.

Chung과 동료들은[18] DME를 Avastin[TM]으로 치료한 결과에 대한 황반 허혈의 영향을 후향적으로 분석했습니다. 그들은 53명의 연속적인 환자의 59개 눈에 대한 데이터를 수집하고 허혈 징후에 대한 수술 전 영상 검사(형광 혈관 조영술)를 분석했습니다. 그런 다음 결과를 평가하기 위해 환자를 허혈 징후가 있는 그룹과 없는 그룹으로 나누었습니다. 치료 3개월 후, 허혈이 있는 그룹은 시력이 약 20/63에서 20/80으로 감소한 반면, 허혈이 없는 그룹은 시력이 20/100에서 20/80으로 개선되었습니다. 허혈군에서는 18안 중 9안(50%), 비허혈군에서는 41안 중 9안(21%)만이 ETDRS 차트에서 >또는=1선의 시력 손실을 경험했습니다(P = 0.031, Pearson chi -제곱 테스트). 허혈군에서는 4안(22%), 비허혈군에서는 2안(5%)만 3줄 이상 소실(P = 0.042, Pearson chi-square test). 이 데이터는 Avastin [TM]으로 치료한 황반 허혈 환자의 경우 그렇지 않은 환자에 비해 더 좋지 않은 결과를 보여주지만 Avastin [TM] 치료가 아무 치료도 받지 않은 환자의 시력에 어떤 일이 일어났는지에 대해 보여주지 않습니다. 모두. 이미 논의한 바와 같이 허혈성 DME의 자연 경과는 시력 저하이며 현재 확립된 치료 옵션이 없습니다. 연구자들은 허혈성 DME 환자가 허혈이 없는 환자보다 훨씬 더 심각한 질병을 갖는 경향이 있기 때문에 허혈이 없는 환자와 마찬가지로 할 것으로 기대하지 않을 것입니다. 이 특정 그룹에서 기준선 시력은 비허혈성 그룹에서 훨씬 더 나빴으며, 이는 평균적으로 더 나은 시력을 가졌고 아마도 우선 부종이 훨씬 적습니다.

허혈성 DME에 대한 Macugen[TM]:

연구자들은 현재 4년 이상 검증된 특이성과 일반적으로 우수한 안전성 프로필 때문에 Macugen [TM]을 조사하기로 선택했습니다. 모든 VEGF 이소형을 차단하는 비선택적 VEGF 억제제는 안구 내에서 몇 가지 더 작은 용해성 VEGF 이소형을 살릴 수 있는 더 선택적 VEGF 길항제보다 장기적으로 망막 기능에 더 해로울 수 있습니다. [19] Macugen[TM]의 주요 임상 시험에서 심각한 전신 부작용의 위험 증가가 나타나지 않았습니다. [11] AMD 치료에 사용될 때 안구 이상 반응의 발생률은 낮습니다[20]. 위에서 논의한 바와 같이, Macugen™은 삼출성 DME에서 유익하게 사용되어 왔지만 현재 이용 가능한 치료법이 없는 허혈성 DME에서 그 효과는 알려지지 않았습니다.

연구자들은 허혈성 DME가 있는 30명의 환자를 치료하기 위해 Macugen[TM]을 사용할 계획입니다. 연구자들은 중심와 무혈관 영역(FAZ)의 크기를 평가하여 황반 허혈을 진단할 것입니다. 이것은 황반의 중앙에 있는 영역입니다. 시각적 선명도를 최대화하기 위해 일반적으로 혈관이 없습니다. FAZ는 당뇨병 환자에서 비정상적으로 확대되고 불규칙할 수 있으며 이는 허혈성 DME의 진단에 필요합니다. FAZ의 확대는 혈류 감소의 징후로 생각되며, 아마도 VEGF의 영향과 관련이 있을 수 있으며 시력 감소와 관련이 있습니다. Macugen [TM]은 AMD 치료에 사용되는 표준 용량과 DME에서 Macugen [TM]의 2상 연구에서 가장 효과적인 것으로 확인된 표준 용량, 즉 0.3mg으로 제공됩니다. 우리의 1차 결과는 FAZ 크기의 변화이고 2차적으로 우리는 황반 중심의 망막 두께 변화 또는 시력 변화를 찾고자 합니다. 연구자들은 이 파일럿 연구가 Macugen™이 VEGF(165)의 효과 중 일부를 역전시킬 수 있고 DME 스펙트럼의 더 심각한 끝인 허혈성 DME 환자에게 도움이 될 수 있는지 여부를 명확히 할 수 있기를 희망합니다.