Intravitreal Macugen na niedokrwienny cukrzycowy obrzęk plamki (MIDME)

Cukrzycowy obrzęk plamki:

Połączenie wydłużającej się długowieczności i rosnącej otyłości powoduje wzrost częstości występowania cukrzycy i związanych z nią powikłań, takich jak retinopatia cukrzycowa. Prawie u wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 1 (DM) rozwijają się pewne objawy retinopatii, a u około 60% pacjentów z cukrzycą typu 2 rozwija się retinopatia cukrzycowa. Spośród osób z cukrzycą typu 2 cukrzycowy obrzęk plamki (DME) jest najczęstszą przyczyną obniżonej ostrości wzroku. [1]

DME jest jedną z głównych przyczyn utraty wzroku u osób w wieku produkcyjnym w krajach rozwiniętych. Wpływa na funkcję plamki żółtej, kluczowej części siatkówki, która jest używana do widzenia centralnego. W DME występują nieprawidłowe zmiany strukturalne w ścianach naczyń krwionośnych, które prowadzą do wycieku płynu i białek z naczyń krwionośnych. [2, 3] DME można sklasyfikować jako niedokrwienną lub wysiękową, w zależności od dominującego problemu podstawowego. W niedokrwiennym DME głównym problemem jest zmniejszenie dopływu krwi do plamki żółtej, co powoduje pogorszenie widzenia centralnego i obrzęk tkanek siatkówki w tej okolicy. [4] W wysiękowym DME nadmierny wyciek płynu z naczyń krwionośnych wokół plamki powoduje pogrubienie lub obrzęk siatkówki i wynikające z tego ograniczenie widzenia centralnego. Często występuje połączenie niedokrwienia i wysięku.

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego:

Substancja chemiczna zwana czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) została uznana za potencjalną przyczynę nieprawidłowości obserwowanych w DME. Wykazano, że moduluje wzrost i wzór naczyń krwionośnych, napięcie i przepuszczalność ich ścian oraz powoduje przyciąganie białych krwinek do wewnętrznych ścian naczyń krwionośnych. [5, 6] Rzeczywiste role odgrywane przez VEGF są częściowo zależne od potrzeb tkanek, w których działa. [5] Badania chorób oczu, które obejmują nieprawidłowy rozwój nowych naczyń krwionośnych, takich jak neowaskularne zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) i proliferacyjna retinopatia cukrzycowa (PDR), wykazały centralną rolę VEGF. Jest również zaangażowany w rozwój niektórych problemów związanych z niedrożnością żyły centralnej siatkówki (CRVO) i DME. VEGF występuje w różnych podtypach, zwanych „izoformami”, z których każdy jest opisany liczbą zawartych w nim aminokwasów (elementów budulcowych białek). Różne izoformy VEGF mają różne aktywności w różnych miejscach ciała i różnych jego tkankach. [7] Może to częściowo pomóc w wyjaśnieniu, w jaki sposób VEGF jest w stanie wywołać tak różnorodne funkcje w naczyniach krwionośnych i poza nimi. [5]

Rola inhibitorów VEGF w oku:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. i Pfizer, Inc.), znany również jako pegaptanib, jest lekiem, który ma zdolność blokowania jednej z izoform VEGF zwanej VEGF(165), pozostawiając inne rodzaje VEGF nienaruszone [8]. Hamuje ilość wycieku płynu przez ściany naczyń krwionośnych. Wykazano, że sam VEGF(165) pośredniczy w nieprawidłowym rozwoju nowych naczyń krwionośnych w oku, a jego inaktywacja przez Macugen [TM] hamuje rozwój nowych naczyń obserwowany u pacjentów z neowaskularną postacią AMD [8] bez wpływu na prawidłowy rozwój naczyń krwionośnych, co jest obsługiwany przez izoformę VEGF (121). Ponadto badania na modelach zwierzęcych wykazały, że wstrzyknięcie Macugena [TM] do płynu w tylnej części oka („wstrzyknięcie doszklistkowe”) może zahamować lub nawet wykazać oznaki odwrócenia typowego uszkodzenia naczyń krwionośnych występującego w cukrzycy. [9] Odkrycia te sugerują, że doszklistkowe Macugen [TM] może zapewnić bezpieczne i skuteczne leczenie zarówno rozwoju nieprawidłowych nowych naczyń krwionośnych w oku, jak i wywołanego cukrzycą uszkodzenia naczyń krwionośnych siatkówki. [6] Stanowiły one podstawę do randomizowanych badań kontrolowanych oceniających skuteczność Macugen [TM] jako terapii AMD i DME. [8]

Istnieją inne inhibitory VEGF lub leki „antyVEGF”. Należą do nich Avastin [TM] (bevacizumab, Genentech, Inc) i Lucentis [TM] (ranibizumab, Genentech, Inc.), które wiążą się i hamują wszystkie izoformy VEGF, w przeciwieństwie do Macugena [TM], który jest specyficzny dla VEGF(165) . Do tej pory Macugen [TM] i Lucentis [TM] otrzymały zgodę organów regulacyjnych na leczenie neowaskularnej postaci AMD. Coraz częściej bada się leki antyVEGF, aby sprawdzić, czy mogą odgrywać korzystną rolę w innych chorobach oczu.

Uogólniony wyciek płynu z drobnych naczyń krwionośnych („nadmierna przepuszczalność naczyń włosowatych”) obserwowany w DME został opisany jako nieco analogiczny do wycieku lub „nadmiernej przepuszczalności” obserwowanej w nieprawidłowych naczyniach krwionośnych (neowaskularyzacja naczyniówkowa) związana z AMD. [10] Efekty terapeutyczne blokady izoformy VEGF(165), wykazane wcześniej w AMD, zostały wykazane w DME. To konkretne badanie, wyszczególnione poniżej, nie określiło stopnia niedokrwienia plamki żółtej u tych pacjentów.

Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Macugen [TM] oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy 2 z grupą kontrolną pozorowaną, do którego włączono 172 pacjentów z cukrzycą i DME zajmującym środek dołka. Uczestnikami były osoby z najlepiej skorygowaną ostrością wzroku (BCVA) między 20/50 a 20/320 w badanym oku i DME obejmujące środek plamki żółtej, u których badacz ocenił fotokoagulację laserową (obecnie standardowe leczenie klinicznie istotnych wysiękowa DME) można było bezpiecznie wstrzymać na 16 tygodni. Doszklistkowe wstrzyknięcia Macugen [TM] lub wstrzyknięcie pozorowane podawano na początku badania, a następnie co sześć tygodni. W 36. tygodniu 0,3 mg Macugen [TM] było znacznie lepsze niż wstrzyknięcie pozorowane. Wyniki sugerowały ogólny wzrost ostrości wzroku (VA), jak również zmniejszone ryzyko utraty VA w oczach z DME leczonych intravitreal Macugen [TM]. Dawka 0,3 mg wydawała się być najskuteczniejszą badaną dawką, ale ze względu na stosunkowo niewielką liczbę uczestników badania autorzy nie byli w stanie zidentyfikować różnic statystycznych między różnymi podanymi dawkami.

Autorzy uznali, że wyniki te są zgodne z ustalonymi i znanymi efektami selektywnej blokady bioaktywności VEGF(165) – zmniejszeniem wycieku ze ścian naczyń krwionośnych – i postulowali, że sugerują one efekt przeciwdziałający przepuszczalności w plamce żółtej. Większość zdarzeń niepożądanych była przejściowa, o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego i przypisywana raczej wstrzyknięciu i samej procedurze przygotowania niż badanemu lekowi. Macugen [TM] był równie dobrze tolerowany ogólnoustrojowo, bez widocznego zwiększonego ryzyka niepożądanych zdarzeń sercowych, niedokrwiennych lub krwotocznych. [11] Wskaźniki poważnych powikłań związanych ze wstrzyknięciami, w szczególności infekcji wewnątrz oka (zapalenie wnętrza gałki ocznej), mieściły się w zakresie historycznych wzorców wstrzyknięć do oka i nie były związane z poważną utratą wzroku. Te wstępne ustalenia dostarczają dowodów na to, że selektywne hamowanie VEGF(165) może przynieść istotną klinicznie i statystycznie korzyść w leczeniu DME. Wymagane jest potwierdzenie tych wstępnych obserwacji bezpieczeństwa Macugen [TM], tolerancji pacjenta i znaczącej skuteczności w szerokim spektrum pacjentów z DME. [10]

Istnieje obecnie coraz więcej dowodów [12, 13], które sugerują, że leki antyVEGF, zarówno selektywne, jak i nieselektywne, mogą odgrywać rolę w leczeniu szerokiego zakresu chorób oczu spowodowanych rozwojem nieprawidłowych naczyń krwionośnych, w tym wysiękowy DME. [14] Potrzebne są wyniki dużych, randomizowanych, kontrolowanych badań, aby potwierdzić wczesne ustalenia dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności z małych, otwartych badań prospektywnych. Leczenie fotokoagulacją laserową pozostaje jednak obecnie najlepszą metodą leczenia klinicznie istotnego wysiękowego DME. Głównym celem tego rodzaju leczenia laserowego jest próba ustabilizowania wzroku, a nie jego poprawa. [15] W makulopatii niedokrwiennej cukrzycowej leczenie laserem nie wchodzi w grę, ponieważ można by się spodziewać pogorszenia widzenia. Nie jest znane skuteczne leczenie niedokrwiennego DME, którego naturalna historia polega na stopniowym pogarszaniu się widzenia centralnego. Wiadomo, że niedokrwienie jest głównym czynnikiem rozwoju i progresji retinopatii cukrzycowej (DR). Może to częściowo wynikać z wpływu VEGF na napięcie ścian naczyń krwionośnych i zwężenie małych naczyń krwionośnych. W związku z tym przeprowadzono pewne badania, aby spróbować ocenić wpływ leczenia antyVEGF na niedokrwienie siatkówki. Wyniki w literaturze są sprzeczne.

Inhibitory VEGF i niedokrwienie siatkówki:

Neubauer i wsp. [16] wykazali, że lek anty-VEGF Avastin [TM], który hamuje wszystkie izoformy VEGF, powodował zmniejszenie obwodowego niedokrwienia siatkówki i poprawę ostrości wzroku u pacjentów z retinopatią cukrzycową. Badali zmiany w centralnym i obwodowym niedokrwieniu po doszklistkowym wstrzyknięciu Avastinu [TM] i byli w stanie wykazać na małej serii pacjentów z DR, że leczenie Avastinem [TM] poprawiło niedokrwienie obwodowe w krótkim czasie. Nie dostrzegli żadnych oznak narastającego niedokrwienia, czego można się było obawiać. Ograniczenia ich badania obejmują niewielką liczbę pacjentów i krótką obserwację po zaledwie jednym podaniu. Uważają, że obserwowana redukcja niedokrwienia czyni terapię anty-VEGF obiecującą metodą leczenia DR, ale potrzebne są dalsze badania z dłuższym okresem obserwacji.

Natomiast opis pojedynczego przypadku [17] wykazał pogorszenie VA po zastosowaniu Avastinu [TM] w przewlekłej, opornej na leczenie DME u 58-letniej kobiety, która przeszła wiele wcześniejszych zabiegów, w tym fotokoagulację laserową i doszklistkowe podanie triamcynolonu (steryd ) zastrzyki. Autorzy uważali, że stosowanie Avastin [TM] w ten sposób zaostrzyło niedokrwienie plamki poprzez zakłócenie i tak już delikatnego stanu perfuzji. Trudno jest w pełni przypisać słabe wyniki lekowi antyVEGF, ale raport podkreśla naszą potrzebę dokładniejszego zbadania wpływu antyVEGF na niedokrwienny DME.

Chung i wsp. [18] retrospektywnie przeanalizowali wpływ niedokrwienia plamki żółtej na wynik leczenia DME preparatem Avastin [TM]. Zebrali dane dotyczące 59 oczu 53 kolejnych pacjentów i przeanalizowali ich przedoperacyjne badania obrazowe (angiogramy fluoresceinowe) pod kątem oznak niedokrwienia. Następnie podzielili pacjentów na dwie grupy, z objawami niedokrwienia i bez objawów niedokrwienia, w celu oceny ich wyników. Po 3 miesiącach od leczenia grupa z niedokrwieniem wykazała zmniejszenie ostrości wzroku z około 20/63 do 20/80, natomiast grupa bez niedokrwienia wykazała poprawę ostrości wzroku z 20/100 do 20/80. Dziewięć z 18 oczu (50%) w grupie z niedokrwieniem, ale tylko 9 z 41 oczu (21%) w grupie bez niedokrwienia doświadczyło utraty wzroku > lub = 1 linii na karcie ETDRS (P = 0,031, chi Pearsona test kwadratowy). Cztery oczy (22%) w grupie z niedokrwieniem, ale tylko dwoje oczu (5%) w grupie bez niedokrwienia straciło > lub = 3 linie (P = 0,042, test chi-kwadrat Pearsona). Chociaż dane te wskazują na gorsze wyniki leczenia pacjentów z niedokrwieniem plamki żółtej leczonych preparatem Avastin [TM] w porównaniu z pacjentami bez leczenia, nie pokazują one, jak leczenie preparatem Avastin [TM] wypada w porównaniu z tym, co stałoby się z widzeniem tych pacjentów bez jakiegokolwiek leczenia w Wszystko. Jak już omówiono, historia naturalna niedokrwiennego DME polega na spadku ostrości wzroku i obecnie nie ma ustalonej opcji leczenia. Badacze nie spodziewaliby się, że pacjenci z niedokrwiennym DME będą sobie radzić tak dobrze jak pacjenci bez niedokrwienia, ponieważ mają oni znacznie cięższą chorobę niż pacjenci bez niedokrwienia. Wydaje się, że w tej konkretnej grupie wyjściowa ostrość wzroku była znacznie gorsza w grupie bez choroby niedokrwiennej, co dawało im większe możliwości poprawy ostrości wzroku podczas leczenia niż w grupie bez choroby niedokrwiennej, która miała przeciętnie lepszą ostrość wzroku i prawdopodobnie na początek znacznie mniej obrzęków.

Macugen [TM] dla niedokrwiennego DME:

Badacze zdecydowali się przyjrzeć Macugenowi [TM] ze względu na jego specyfikę i ogólnie dobry profil bezpieczeństwa, który został zwalidowany przez ponad 4 lata. Jest możliwe, że nieselektywny inhibitor VEGF, który blokuje wszystkie izoformy VEGF, może być bardziej szkodliwy dla funkcji siatkówki w dłuższej perspektywie niż bardziej selektywny antagonista VEGF, który mógłby oszczędzić kilka mniejszych rozpuszczalnych izoform VEGF w oku. [19] W żadnym z głównych badań klinicznych Macugena [TM] nie wykazano zwiększonego ryzyka poważnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych. [11] Częstość występowania działań niepożądanych ze strony oczu podczas leczenia AMD jest niska [20]. Jak omówiono powyżej, Macugen [TM] był stosowany z korzyścią w wysiękowym DME, ale jego skuteczność w niedokrwiennym DME, dla którego nie ma obecnie dostępnego leczenia, pozostaje nieznana.

Badacze planują zastosować Macugen [TM] do leczenia 30 pacjentów z niedokrwiennym DME. Badacze zdiagnozują niedokrwienie plamki żółtej, oceniając wielkość strefy beznaczyniowej dołka (FAZ). Jest to obszar w centrum plamki żółtej. Zwykle jest pozbawiona naczyń krwionośnych, aby zmaksymalizować przejrzystość wizualną. U pacjentów z cukrzycą FAZ może być nieprawidłowo powiększony i nieregularny, co jest warunkiem rozpoznania niedokrwiennego DME. Uważa się, że powiększenie FAZ jest oznaką zmniejszonego przepływu krwi, prawdopodobnie związanego z działaniem VEGF i jest związane z pogorszeniem widzenia. Macugen [TM] będzie podawany w standardowej dawce, która jest stosowana w leczeniu AMD i która została uznana za najskuteczniejszą w badaniu fazy 2 preparatu Macugen [TM] w DME, tj. 0,3 mg. Naszym głównym wynikiem będzie zmiana wielkości FAZ, awtórnie chcielibyśmy szukać zmiany grubości siatkówki w centrum plamki lub zmiany ostrości wzroku. Badacze mają nadzieję, że to badanie pilotażowe wyjaśni, czy Macugen [TM] może być w stanie odwrócić niektóre efekty VEGF(165) i przynieść korzyści osobom z niedokrwiennym DME, cięższym końcem spektrum DME.