Intravitreal Macugen til iskæmisk diabetisk makulært ødem (MIDME)

Diabetisk makulaødem:

En kombination af øget levetid og stigende fedme forårsager en stigning i forekomsten af ​​diabetes og dens associerede komplikationer såsom diabetisk retinopati. Næsten alle patienter med type 1 diabetes mellitus (DM) udvikler nogle tegn på retinopati, og ca. 60 % af patienterne med type 2 DM udvikler diabetisk retinopati. Af dem med type 2 DM er diabetisk makulaødem (DME) den hyppigste årsag til nedsat synsstyrke. [1]

DME er en af ​​de førende årsager til synstab hos mennesker i den erhvervsaktive alder i den udviklede verden. Det påvirker funktionen af ​​makula, en vigtig del af nethinden, som bruges til centralt syn. Ved DME er der unormale strukturelle ændringer i blodkarvæggene, som fører til lækage af væske og proteiner fra blodkarrene. [2, 3] DME kan klassificeres som iskæmisk eller ekssudativ, baseret på det dominerende underliggende problem. Ved iskæmisk DME er hovedproblemet en reduktion i blodgennemstrømningen til makula, som forårsager nedsat central syn og hævelse af nethinden i dette område. [4] Ved ekssudativ DME resulterer overdreven udsivning af væske fra blodkarrene omkring makula i fortykkelse eller hævelse af nethinden og en deraf følgende reduktion af det centrale syn. Der er ofte en kombination af iskæmi og ekssudation.

Vaskulær endotelvækstfaktor:

Et kemikalie kaldet vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) er blevet impliceret som en potentiel årsag til de abnormiteter, der ses ved DME. Det har vist sig at modulere væksten og mønsteret af blodkar, tonen og permeabiliteten af ​​deres vægge, og at forårsage hvide blodlegemer til at blive trukket til de indre vægge af blodkar. [5, 6] De faktiske roller, som VEGF spiller, afhænger til dels af behovene i det væv, hvori det optræder. [5] Undersøgelser af øjensygdomme, der involverer unormal udvikling af nye blodkar, såsom neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration (AMD) og proliferativ diabetisk retinopati (PDR), har vist en central rolle for VEGF. Det har også været impliceret i udviklingen af ​​nogle af problemerne forbundet med central retinal veneokklusion (CRVO) og DME. VEGF findes i en række forskellige undertyper, kaldet "isoformer", hver beskrevet af antallet af aminosyrer (byggestenene af proteiner), som den indeholder. De forskellige VEGF-isoformer har forskellige aktiviteter på forskellige steder i kroppen og dens forskellige væv. [7] Dette kan til dels være med til at forklare, hvordan VEGF er i stand til at fremkalde en sådan række forskellige funktioner i blodkar og videre. [5]

En rolle for VEGF-hæmmere i øjet:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. og Pfizer, Inc.), også kendt som pegaptanib, er et lægemiddel, som har evnen til at blokere en af ​​isoformerne af VEGF kaldet VEGF(165), og efterlade de andre typer VEGF upåvirket [8]. Det hæmmer mængden af ​​lækage af væske gennem blodkarvæggene. Det er blevet påvist, at VEGF(165) alene medierer unormal udvikling af nye blodkar i øjet, og dets inaktivering af Macugen [TM] hæmmer udviklingen af ​​nye kar observeret hos patienter med neovaskulær AMD [8] uden at påvirke normal blodkarudvikling, hvilket understøttes af VEGF(121)-isoformen. Derudover har dyremodelundersøgelser vist, at injektion af Macugen [TM] i væsken bagerst i øjet ("intravitreal injektion") kan hæmme eller endda vise tegn på at vende den typiske skade på blodkarrene, der opstår ved diabetes. [9] Disse resultater tyder på, at intravitreal Macugen [TM] kunne give en sikker og effektiv behandling mod både udviklingen af ​​unormale nye blodkar i øjet og diabetes-induceret skade på nethindens blodkar. [6] De dannede grundlag for randomiserede kontrollerede forsøg, der undersøgte effektiviteten af ​​Macugen [TM] som en terapi for AMD og DME. [8]

Der findes andre inhibitorer af VEGF eller "antiVEGF"-lægemidler. Disse omfatter Avastin [TM] (bevacizumab, Genentech, Inc.) og Lucentis [TM] (ranibizumab, Genentech, Inc.), som binder til og hæmmer alle VEGF-isoformer, i modsætning til Macugen [TM], som er specifik for VEGF(165) . Til dato har Macugen [TM] og Lucentis [TM] modtaget myndighedsgodkendelse til behandling af neovaskulær AMD. I stigende grad undersøges antiVEGF-lægemidler for at se, om de kan spille en gavnlig rolle ved andre øjenlidelser.

Den generaliserede lækage af væske fra bittesmå blodkar ("kapillær hyperpermeabilitet") set i DME er blevet beskrevet som værende noget analog med lækagen eller "hypermeabiliteten" set fra de unormale blodkar (koroidal neovaskularisering) forbundet med AMD. [10] Terapeutiske virkninger fra blokade af VEGF(165)-isoformen, der tidligere er påvist i AMD, er blevet påvist i DME. Denne særlige undersøgelse, detaljeret nedenfor, specificerede ikke graden af ​​makulær iskæmi, som disse patienter havde.

Sikkerhed og effekt af Macugen [TM] blev vurderet i et randomiseret, sham-kontrolleret, dobbeltmasket, fase 2-forsøg, der inkluderede 172 diabetikere med DME, der påvirker midten af ​​fovea. Deltagerne var individer med en bedst korrigeret synsskarphed (BCVA) mellem 20/50 og 20/320 i undersøgelsesøjet og DME, der involverede midten af ​​makula, for hvem investigator bedømte laserfotokoagulation (på nuværende tidspunkt standardbehandlingen for klinisk signifikant eksudativ DME) kan sikkert tilbageholdes i 16 uger. Intravitreale injektioner af Macugen [TM], eller en falsk injektion, blev administreret ved baseline og hver sjette uge derefter. Ved uge 36 var 0,3 mg Macugen [TM] signifikant bedre end sham-injektion. Resultaterne tydede på en overordnet synsstyrkeforøgelse (VA) samt en reduceret risiko for VA-tab i øjne med DME behandlet med intravitreal Macugen [TM]. Dosis på 0,3 mg så ud til at være den mest effektive dosis, der blev undersøgt, men på grund af det relativt lille antal deltagere i undersøgelsen var forfatterne ikke i stand til at identificere statistiske forskelle mellem de forskellige doser, der blev givet.

Forfatterne mente, at disse resultater var i overensstemmelse med etablerede og kendte virkninger af selektiv blokade af VEGF(165)-bioaktivitet - nedsat lækage fra blodkarvægge - og postulerede, at de tyder på en anti-permeabilitetseffekt ved makula. De fleste bivirkninger var forbigående, milde til moderate i sværhedsgrad og tilskrives selve injektionen og forberedelsesproceduren snarere end undersøgelseslægemidlet. Macugen [TM] blev lige så godt tolereret systemisk uden tilsyneladende øget risiko for hjerte-, iskæmiske eller hæmoragiske bivirkninger. [11] Hyppigheden af ​​alvorlige injektionsrelaterede komplikationer, især infektion i øjet (endophthalmitis), var inden for rækkevidden af ​​historiske benchmarks for injektioner i øjet og ikke forbundet med alvorligt synstab. Disse foreløbige resultater giver bevis for, at selektiv hæmning af VEGF(165) kan give en klinisk meningsfuld og statistisk signifikant fordel i behandlingen af ​​DME. Bekræftelse af disse foreløbige observationer af Macugen [TM] sikkerhed, patienttolerance og signifikant effekt på tværs af et bredt spektrum af patienter med DME er påkrævet. [10]

Der er nu en voksende mængde af beviser [12, 13], der tyder på, at der kan være en rolle for antiVEGF-lægemidler, både selektive og uselektive, i behandlingen af ​​den brede vifte af okulære tilstande forårsaget af udviklingen af ​​unormale blodkar, bl.a. eksudativ DME. [14] Resultater af store, randomiserede, kontrollerede forsøg er nødvendige for at bekræfte tidlige sikkerheds- og effektfund fra små, åbne prospektive undersøgelser. Laserfotokoagulationsbehandling er dog fortsat den bedste behandling for klinisk signifikant eksudativ DME. Det primære formål med denne type laserbehandling er at forsøge at stabilisere synet i stedet for at forbedre det. [15] Ved iskæmisk diabetisk makulopati er laserbehandling ikke en mulighed, da det forventes at forværre synet. Der er ingen kendt effektiv behandling for iskæmisk DME, hvis naturlige historie er et gradvist fald i centralt syn. Iskæmi er velkendt for at være en væsentlig faktor i udviklingen og progressionen af ​​diabetisk retinopati (DR). Det kan til dels skyldes virkningerne af VEGF på tonen i blodkarvæggene og forsnævring af små blodkar. Som følge heraf er der udført nogle undersøgelser for at forsøge at vurdere effekten af ​​antiVEGF-behandling på retinal iskæmi. Resultaterne i litteraturen er modstridende.

VEGF-hæmmere og retinal iskæmi:

Neubauer og kolleger [16] viste, at anti-VEGF-lægemidlet Avastin [TM], som hæmmer alle isoformer af VEGF, forårsagede en reduktion i perifer retinal iskæmi og en forbedring af synsstyrken hos patienter med diabetisk retinopati. De undersøgte ændringer i central og perifer iskæmi efter intravitreal injektion af Avastin [TM] og var i stand til at påvise i en lille række patienter med DR, at Avastin [TM]-behandling forbedrede perifer iskæmi på kort sigt. De så ingen tegn på stigende iskæmi, som man kunne frygte. Begrænsninger af deres undersøgelse omfatter det lille antal patienter og kort opfølgning efter kun én administration. De mener, at den observerede reduktion af iskæmi gør anti-VEGF-terapi til en lovende tilgang i behandlingen af ​​DR, men yderligere undersøgelser med længere opfølgningstider er nødvendige.

I modsætning hertil viste en enkelt caserapport [17] en forværring af VA med brugen af ​​Avastin [TM] til kronisk, refraktær DME hos en 58-årig kvinde, som havde gennemgået flere tidligere behandlinger, herunder laserfotokoagulation og intravitreal triamcinolon (steroid) ) injektioner. Forfatterne mente, at brugen af ​​Avastin [TM] på denne måde forværrede makulær iskæmi ved at forstyrre en allerede skrøbelig perfusionsstatus. Det er svært at tilskrive det dårlige resultat fuldt ud til antiVEGF-lægemidlet, men rapporten fremhæver vores behov for at undersøge virkningerne af antiVEGF i iskæmisk DME nærmere.

Chung og kolleger [18] analyserede retrospektivt effekten af ​​makulær iskæmi på resultatet af behandling af DME med Avastin [TM]. De indsamlede data om 59 øjne fra 53 på hinanden følgende patienter og analyserede deres præoperative billeddiagnostiske test (fluorescein-angiogrammer) for tegn på iskæmi. De inddelte derefter patienterne i to grupper, dem med og uden tegn på iskæmi, for at vurdere deres resultater. 3 måneder efter behandling viste gruppen med iskæmi en reduktion i synsstyrken fra ca. 20/63 til 20/80, hvorimod gruppen uden iskæmi viste en forbedring af synsstyrken fra 20/100 til 20/80. Ni ud af 18 øjne (50 %) i den iskæmiske gruppe, men kun 9 ud af 41 øjne (21 %) i den ikke-iskæmiske gruppe oplevede synstab på > eller = 1 linje på ETDRS-diagrammet (P = 0,031, Pearson chi -firkantet test). Fire øjne (22%) i den iskæmiske gruppe, men kun 2 øjne (5%) i den ikke-iskæmiske gruppe, mistede > eller=3 linjer (P = 0,042, Pearson chi-square test). Selvom disse data viser et dårligere resultat for patienter med makulær iskæmi behandlet med Avastin [TM], sammenlignet med dem uden, viser de ikke, hvordan behandling med Avastin [TM] kan sammenlignes med, hvad der ville være sket med disse patienters syn uden nogen behandling kl. alle. Som allerede nævnt er den naturlige historie af iskæmisk DME af et fald i synsstyrken, og der er i øjeblikket ingen etableret behandlingsmulighed. Forskerne ville ikke forvente, at patienter med iskæmisk DME ville klare sig så godt som dem uden iskæmi, da de har tendens til at have meget mere alvorlig sygdom end dem uden iskæmi. I denne særlige gruppe ser det ud til, at baseline-skarpheden var meget dårligere i den ikke-iskæmiske gruppe, hvilket gav dem mere mulighed for forbedring af synsstyrken med behandling end den ikke-iskæmiske gruppe, der i gennemsnit havde bedre synsstyrke, og sandsynligvis meget mindre ødem, til at begynde med.

Macugen [TM] for iskæmisk DME:

Efterforskerne har valgt at se på Macugen [TM] på grund af dets specificitet og generelt gode sikkerhedsprofil, som nu er blevet valideret over >4 år. Det er muligt, at en ikke-selektiv VEGF-hæmmer, der blokerer alle VEGF-isoformer, kunne være mere skadelig for nethindens funktion på lang sigt end en mere selektiv VEGF-antagonist, der kunne skåne flere af de mindre opløselige VEGF-isoformer i øjet. [19] Der er ikke påvist øget risiko for alvorlige systemiske bivirkninger i nogen af ​​de større kliniske forsøg med Macugen [TM]. [11] Hyppigheden af ​​okulære bivirkninger, når de bruges til behandling af AMD er lav [20]. Som diskuteret ovenfor er Macugen [TM] blevet brugt med fordel ved eksudativ DME, men dets effektivitet ved iskæmisk DME, som der i øjeblikket ikke er nogen tilgængelig behandling for, er fortsat ukendt.

Efterforskerne planlægger at bruge Macugen [TM] til at behandle 30 patienter med iskæmisk DME. Efterforskerne vil diagnosticere makulær iskæmi ved at vurdere størrelsen af ​​den foveale avaskulær zone (FAZ). Dette er området i midten af ​​makulaen. Det er normalt blottet for blodkar for at maksimere visuel klarhed. FAZ kan være unormalt forstørret og uregelmæssig hos patienter med diabetes, og dette er et krav for diagnosticering af iskæmisk DME. Forstørrelse af FAZ menes at være et tegn på nedsat blodgennemstrømning, muligvis relateret til virkningerne af VEGF, og er forbundet med nedsat syn. Macugen [TM] vil blive givet i den standarddosis, der anvendes til behandling af AMD, og ​​den, der blev identificeret som mest effektiv i fase 2-studiet af Macugen [TM] i DME, dvs. 0,3 mg. Vores primære resultat vil være ændringen i størrelsen af ​​FAZ, og sekundært vil vi gerne se efter en ændring i tykkelsen af ​​nethinden i midten af ​​macula eller en ændring i synsstyrken. Forskerne håber, at denne pilotundersøgelse vil afklare, om Macugen [TM] muligvis er i stand til at vende nogle af virkningerne af VEGF(165) og være til gavn for dem med iskæmisk DME, den mere alvorlige ende af DME-spektret.