Intravitreální Macugen pro ischemický diabetický makulární edém (MIDME)

Diabetický makulární edém:

Kombinace prodlužující se dlouhověkosti a zvyšující se obezity způsobuje nárůst výskytu diabetu a s ním spojených komplikací, jako je diabetická retinopatie. Téměř u všech pacientů s diabetes mellitus 1. typu (DM) se vyvinou určité známky retinopatie a přibližně u 60 % pacientů s DM 2. typu se rozvine diabetická retinopatie. U pacientů s DM 2. typu je diabetický makulární edém (DME) nejčastější příčinou snížené zrakové ostrosti. [1]

DME je jednou z hlavních příčin ztráty zraku u lidí v produktivním věku v rozvinutém světě. Ovlivňuje funkci makuly, klíčové části sítnice, která se používá pro centrální vidění. U DME dochází k abnormálním strukturálním změnám ve stěnách krevních cév, které vedou k úniku tekutiny a proteinů z krevních cév. [2, 3] DME lze klasifikovat jako ischemický nebo exsudativní na základě dominantního základního problému. U ischemického DME je hlavním problémem snížení průtoku krve do makuly, což způsobuje snížené centrální vidění a otoky tkání sítnice v této oblasti. [4] U exsudativního DME má nadměrný únik tekutiny z krevních cév kolem makuly za následek ztluštění nebo otok sítnice a výsledné snížení centrálního vidění. Často dochází ke kombinaci ischémie a exsudace.

Cévní endoteliální růstový faktor:

Chemická látka zvaná vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) je považována za potenciální příčinu abnormalit pozorovaných u DME. Bylo prokázáno, že moduluje růst a strukturu krevních cév, tonus a propustnost jejich stěn a způsobuje přitahování bílých krvinek k vnitřním stěnám cév. [5, 6] Skutečné role, které VEGF hraje, jsou částečně závislé na potřebách tkání, ve kterých působí. [5] Studie onemocnění oka, které zahrnují abnormální vývoj nových krevních cév, jako je neovaskulární věkem podmíněná makulární degenerace (AMD) a proliferativní diabetická retinopatie (PDR), prokázaly ústřední roli VEGF. Také se podílí na rozvoji některých problémů spojených s okluzí centrální retinální žíly (CRVO) a DME. VEGF existuje v různých podtypech, nazývaných "izoformy", z nichž každá je popsána počtem aminokyselin (stavebních bloků proteinů), které obsahuje. Různé izoformy VEGF mají odlišné aktivity na různých místech v těle a jeho různých tkáních. [7] To může částečně pomoci vysvětlit, jak je VEGF schopen vyvolat takové množství funkcí v krevních cévách i mimo ně. [5]

Role inhibitorů VEGF v oku:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. and Pfizer, Inc.), také známý jako pegaptanib, je lék, který má schopnost blokovat jednu z izoforem VEGF zvanou VEGF(165) a ponechává ostatní typy VEGF. nedotčeno [8]. Zabraňuje množství prosakování tekutiny stěnami cév. Bylo prokázáno, že samotný VEGF(165) zprostředkovává abnormální vývoj nových krevních cév v oku a jeho inaktivace pomocí Macugen [TM] inhibuje vývoj nových cév pozorovaný u pacientů s neovaskulární AMD [8], aniž by ovlivnil normální vývoj krevních cév, který je podporován izoformou VEGF(121). Studie na zvířecích modelech navíc ukázaly, že injekce Macugenu [TM] do tekutiny v zadní části oka ("intravitreální injekce") může inhibovat nebo dokonce vykazovat známky zvrácení typického poškození krevních cév, ke kterému dochází u diabetu. [9] Tato zjištění naznačují, že intravitreální Macugen [TM] by mohl poskytnout bezpečnou a účinnou léčbu jak proti vývoji abnormálních nových krevních cév v oku, tak poškození krevních cév sítnice způsobené diabetem. [6] Tvořily základ pro randomizované kontrolované studie zkoumající účinnost Macugenu [TM] jako terapie AMD a DME. [8]

Existují další inhibitory VEGF nebo "antiVEGF" léky. Patří mezi ně Avastin [TM] (bevacizumab, Genentech, Inc.) a Lucentis [TM] (ranibizumab, Genentech, Inc.), které se vážou na všechny izoformy VEGF a inhibují je, na rozdíl od Macugenu [TM], který je specifický pro VEGF(165). . Macugen [TM] a Lucentis [TM] dosud obdržely regulační schválení pro léčbu neovaskulární AMD. Stále častěji se zkoumají léky proti VEGF, aby se zjistilo, zda by mohly hrát prospěšnou roli u jiných očních onemocnění.

Generalizovaný únik tekutiny z drobných krevních cév ("kapilární hyperpermeabilita") pozorovaný u DME byl popsán jako poněkud analogický s únikem nebo "hypermeabilitou" pozorovanou z abnormálních krevních cév (choroidální neovaskularizace) související s AMD. [10] Terapeutické účinky blokády izoformy VEGF(165) dříve prokázané u AMD byly prokázány u DME. Tato konkrétní studie, podrobně popsaná níže, nespecifikovala stupeň makulární ischémie, kterou tito pacienti měli.

Bezpečnost a účinnost Macugenu [TM] byla hodnocena v randomizované, falešně kontrolované, dvojitě maskované studii fáze 2 zahrnující 172 diabetických subjektů s DME postihujícím střed fovey. Účastníky byli jedinci s nejlépe korigovanou zrakovou ostrostí (BCVA) mezi 20/50 a 20/320 ve studovaném oku a DME zahrnující střed makuly, u kterých výzkumník posuzoval laserovou fotokoagulaci (v současnosti standardní léčba pro klinicky významné exsudativní DME) lze bezpečně zadržet po dobu 16 týdnů. Intravitreální injekce Macugenu [TM] nebo falešná injekce byly podávány na začátku a každých šest týdnů poté. V týdnu 36 bylo 0,3 mg Macugenu [TM] významně lepší než simulovaná injekce. Výsledky naznačují celkové zvýšení zrakové ostrosti (VA) a také snížené riziko ztráty VA u očí s DME léčených intravitreálním Macugenem [TM]. Dávka 0,3 mg se zdála být nejúčinnější studovanou dávkou, ale vzhledem k relativně malému počtu účastníků studie nebyli autoři schopni identifikovat statistické rozdíly mezi různými podanými dávkami.

Autoři se domnívali, že tyto výsledky jsou v souladu se zavedenými a známými účinky selektivní blokády bioaktivity VEGF(165) – snížení úniku ze stěn krevních cév – a předpokládali, že naznačují antipermeabilní účinek v makule. Většina nežádoucích účinků byla přechodná, mírné až střední závažnosti a připisovala se injekci a samotnému postupu přípravy spíše než studovanému léku. Macugen [TM] byl stejně dobře systémově tolerován, bez zjevného zvýšeného rizika srdečních, ischemických nebo hemoragických nežádoucích příhod. [11] Výskyt závažných komplikací souvisejících s injekcí, zejména infekce uvnitř oka (endoftalmitida), byl v rozsahu historických referenčních hodnot injekcí do oka a nebyl spojen s těžkou ztrátou zraku. Tato předběžná zjištění poskytují důkaz, že selektivní inhibice VEGF(165) může přinést klinicky významný a statisticky významný přínos v léčbě DME. Je vyžadováno potvrzení těchto předběžných pozorování bezpečnosti Macugenu [TM], tolerance pacientem a významné účinnosti u širokého spektra pacientů s DME. [10]

Nyní existuje rostoucí množství důkazů [12, 13], které naznačují, že by mohla hrát roli antiVEGF léčiv, selektivních i neselektivních, v léčbě široké škály očních stavů způsobených vývojem abnormálních krevních cév, včetně exsudativní DME. [14] Výsledky velkých, randomizovaných, kontrolovaných studií jsou potřebné k potvrzení časných zjištění bezpečnosti a účinnosti z malých, otevřených prospektivních studií. Léčba laserovou fotokoagulací však zůstává současnou nejlepší léčbou klinicky významného exsudativního DME. Primárním cílem tohoto typu laserového ošetření je pokusit se zrak stabilizovat spíše než jej zlepšit. [15] U ischemické diabetické makulopatie není laserová léčba možná, protože by se očekávalo, že zhorší vidění. Není známa žádná účinná léčba ischemického DME, jehož přirozený průběh je postupný pokles centrálního vidění. Je dobře známo, že ischémie je hlavním faktorem ve vývoji a progresi diabetické retinopatie (DR). Může to být částečně způsobeno účinky VEGF na tonus stěn krevních cév a zúžení malých krevních cév. V důsledku toho byly provedeny některé studie, které se pokusily zhodnotit účinek léčby antiVEGF na ischemii sítnice. Výsledky v literatuře jsou rozporuplné.

Inhibitory VEGF a retinální ischémie:

Neubauer a spol. [16] prokázali, že anti-VEGF lék Avastin [TM], který inhibuje všechny izoformy VEGF, způsobil snížení periferní retinální ischemie a zlepšení zrakové ostrosti u pacientů s diabetickou retinopatií. Zkoumali změny centrální a periferní ischémie po intravitreální injekci Avastinu [TM] a byli schopni prokázat na malé sérii pacientů s DR, že léčba Avastinem [TM] krátkodobě zlepšila periferní ischemii. Neviděli žádné známky rostoucí ischemie, jak by se dalo obávat. Mezi omezení jejich studie patří malý počet pacientů a krátké sledování již po jednom podání. Domnívají se, že pozorované snížení ischemie dělá z anti-VEGF terapie slibný přístup v léčbě DR, ale jsou zapotřebí další výzkumy s delší dobou sledování.

Naproti tomu jedna kazuistika [17] prokázala zhoršení ZO při použití Avastinu [TM] pro chronickou, refrakterní DME u 58leté ženy, která podstoupila několik předchozích léčeb včetně laserové fotokoagulace a intravitreálního triamcinolonu (steroid ) injekce. Autoři se domnívali, že použití Avastinu [TM] tímto způsobem zhoršilo makulární ischemii narušením již tak křehkého stavu perfuze. Je obtížné plně připsat špatný výsledek léku antiVEGF, ale zpráva zdůrazňuje naši potřebu blíže prozkoumat účinky antiVEGF u ischemického DME.

Chung et al [18] retrospektivně analyzovali vliv makulární ischémie na výsledek léčby DME Avastinem [TM]. Shromáždili data na 59 očích 53 po sobě jdoucích pacientů a analyzovali jejich předoperační zobrazovací testy (fluoresceinové angiogramy) na známky ischémie. Poté rozdělili pacienty do dvou skupin, na pacienty se známkami ischemie a bez nich, aby zhodnotili jejich výsledky. 3 měsíce po léčbě skupina s ischémií vykázala snížení zrakové ostrosti z přibližně 20/63 na 20/80, zatímco skupina bez ischémie vykázala zlepšení zrakové ostrosti z 20/100 na 20/80. Devět z 18 očí (50 %) v ischemické skupině, ale pouze 9 ze 41 očí (21 %) v neischemické skupině, zaznamenalo ztrátu zraku >nebo=1 řádek na grafu ETDRS (P = 0,031, Pearson chi - čtvercový test). Čtyři oči (22 %) v ischemické skupině, ale pouze 2 oči (5 %) v neischemické skupině ztratily >nebo=3 řádky (P = 0,042, Pearsonův chí-kvadrát test). I když tyto údaje ukazují horší výsledek u pacientů s makulární ischémií léčených Avastinem [TM] ve srovnání s těmi bez ní, neukazují, jak je léčba Avastinem [TM] v porovnání s tím, co by se stalo s viděním těchto pacientů bez jakékoli léčby. Všechno. Jak již bylo uvedeno, přirozená historie ischemického DME je pokles zrakové ostrosti a v současné době neexistuje žádná zavedená možnost léčby. Vyšetřovatelé by neočekávali, že se u pacientů s ischemickým DME bude dařit tak dobře jako u pacientů bez ischémie, protože mají tendenci mít mnohem závažnější onemocnění než pacienti bez ischémie. V této konkrétní skupině se zdá, že výchozí ostrost byla mnohem horší v neischemické skupině, což jim poskytlo větší prostor pro zlepšení zrakové ostrosti léčbou než neischemická skupina, která měla v průměru lepší zrakovou ostrost a pravděpodobně pro začátek mnohem méně edémů.

Macugen [TM] pro ischemický DME:

Výzkumníci se rozhodli podívat se na Macugen [TM] kvůli jeho specifičnosti a obecně dobrému bezpečnostnímu profilu, který je nyní validován více než 4 roky. Je možné, že neselektivní inhibitor VEGF, který blokuje všechny izoformy VEGF, by mohl být dlouhodobě škodlivější pro funkci sítnice než selektivnější antagonista VEGF, který by mohl ušetřit několik menších rozpustných izoforem VEGF v oku. [19] V žádné z hlavních klinických studií Macugenu [TM] nebylo prokázáno zvýšené riziko závažných systémových nežádoucích účinků. [11] Incidence očních nežádoucích účinků při použití k léčbě AMD je nízká [20]. Jak bylo diskutováno výše, Macugen [TM] byl použit s přínosem u exsudativního DME, ale jeho účinnost u ischemického DME, pro který v současnosti není dostupná léčba, zůstává neznámá.

Výzkumníci plánují použít Macugen [TM] k léčbě 30 pacientů s ischemickým DME. Vyšetřovatelé budou diagnostikovat makulární ischémii posouzením velikosti foveální avaskulární zóny (FAZ). Toto je oblast ve středu makuly. Obvykle je bez krevních cév, aby se maximalizovala zraková jasnost. FAZ může být abnormálně zvětšená a nepravidelná u pacientů s diabetem, což je požadavek pro diagnózu ischemického DME. Předpokládá se, že zvětšení FAZ je známkou sníženého průtoku krve, pravděpodobně související s účinky VEGF, a je spojeno se sníženým viděním. Macugen [TM] bude podáván ve standardní dávce, která se používá pro léčbu AMD a která byla identifikována jako nejúčinnější ve fázi 2 studie Macugenu [TM] v DME, tj. 0,3 mg. Naším primárním výstupem bude změna velikosti FAZ a sekundárně bychom chtěli hledat změnu tloušťky sítnice ve středu makuly nebo změnu zrakové ostrosti. Vyšetřovatelé doufají, že tato pilotní studie objasní, zda by Macugen [TM] mohl být schopen zvrátit některé účinky VEGF(165) a být přínosem pro osoby s ischemickým DME, závažnějším koncem spektra DME.