Macugen intravítreo para edema macular diabético isquêmico (MIDME)

Edema macular diabético:

Uma combinação de aumento da longevidade e aumento da obesidade está causando um aumento na incidência de diabetes e suas complicações associadas, como a retinopatia diabética. Quase todos os pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 1 desenvolvem alguns sinais de retinopatia e aproximadamente 60% dos pacientes com DM tipo 2 desenvolvem retinopatia diabética. Daqueles com DM tipo 2, o edema macular diabético (EMD) é a causa mais comum de redução da acuidade visual. [1]

O EMD é uma das principais causas de perda de visão em pessoas em idade produtiva no mundo desenvolvido. Afeta a função da mácula, uma parte fundamental da retina que é usada para a visão central. No EMD, ocorrem alterações estruturais anormais nas paredes dos vasos sanguíneos que levam ao vazamento de fluido e proteínas dos vasos sanguíneos. [2, 3] O EMD pode ser classificado como isquêmico ou exsudativo, com base no problema subjacente dominante. No EMD isquêmico, o principal problema é a redução do fluxo sanguíneo para a mácula, que causa redução da visão central e inchaço dos tecidos retinianos nessa área. [4] No EMD exsudativo, o extravasamento excessivo de líquido dos vasos sanguíneos ao redor da mácula resulta em espessamento ou inchaço da retina e consequente redução da visão central. Muitas vezes há uma combinação de isquemia e exsudação.

Fator de crescimento endotelial vascular:

Um produto químico chamado fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) foi implicado como uma causa potencial das anormalidades observadas no EMD. Demonstrou-se que modula o crescimento e o padrão dos vasos sanguíneos, o tônus ​​e a permeabilidade de suas paredes e faz com que os glóbulos brancos sejam atraídos para as paredes internas dos vasos sanguíneos. [5, 6] Os papéis reais desempenhados pelo VEGF dependem em parte das necessidades dos tecidos nos quais ele está atuando. [5] Estudos de doenças oculares que envolvem o desenvolvimento anormal de novos vasos sanguíneos, como degeneração macular relacionada à idade neovascular (AMD) e retinopatia diabética proliferativa (PDR), demonstraram um papel central para o VEGF. Também tem sido implicado no desenvolvimento de alguns dos problemas associados à oclusão da veia central da retina (CRVO) e DME. O VEGF existe em uma variedade de subtipos, chamados "isoformas", cada um descrito pelo número de aminoácidos (os blocos de construção das proteínas) que contém. As diferentes isoformas do VEGF têm atividades distintas em diferentes locais do corpo e seus vários tecidos. [7] Isso pode, em parte, ajudar a explicar como o VEGF é capaz de provocar uma variedade de funções dentro e fora dos vasos sanguíneos. [5]

Um papel para os inibidores de VEGF no olho:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. e Pfizer, Inc.), também conhecido como pegaptanib, é um medicamento que tem a capacidade de bloquear uma das isoformas do VEGF denominada VEGF(165), deixando os outros tipos de VEGF não afetado [8]. Inibe a quantidade de vazamento de fluido através das paredes dos vasos sanguíneos. Foi demonstrado que o VEGF(165) sozinho medeia o desenvolvimento anormal de novos vasos sanguíneos no olho, e sua inativação por Macugen [TM] inibe o desenvolvimento de novos vasos observado em pacientes com DMRI neovascular [8] sem afetar o desenvolvimento normal de vasos sanguíneos, o que é suportado pela isoforma VEGF(121). Além disso, estudos em modelos animais mostraram que a injeção de Macugen [TM] no fluido na parte posterior do olho ("injeção intravítrea") pode inibir ou mesmo mostrar sinais de reversão do dano típico aos vasos sanguíneos que ocorre no diabetes. [9] Essas descobertas sugerem que o Macugen [TM] intravítreo pode fornecer um tratamento seguro e eficaz contra o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos anormais no olho e danos induzidos por diabetes nos vasos sanguíneos da retina. [6] Eles formaram a base para ensaios controlados randomizados que examinam a eficácia do Macugen [TM] como uma terapia para DMRI e EMD. [8]

Existem outros inibidores de VEGF ou drogas "antiVEGF". Estes incluem Avastin [TM] (bevacizumab, Genentech, Inc) e Lucentis [TM] (ranibizumab, Genentech, Inc.) que se ligam e inibem todas as isoformas de VEGF, em contraste com Macugen [TM] que é específico para VEGF (165) . Até o momento, Macugen [TM] e Lucentis [TM] receberam aprovação regulatória para o tratamento da DMRI neovascular. Cada vez mais drogas antiVEGF estão sendo examinadas para ver se podem desempenhar um papel benéfico em outras condições oculares.

O vazamento generalizado de fluido de minúsculos vasos sanguíneos ("hiperpermeabilidade capilar") observado no EMD foi descrito como sendo um tanto análogo ao vazamento ou "hiperpermeabilidade" observado nos vasos sanguíneos anormais (neovascularização coroidal) associada à DMRI. [10] Os efeitos terapêuticos do bloqueio da isoforma VEGF(165) previamente demonstrados na DMRI foram demonstrados no EMD. Esse estudo específico, detalhado abaixo, não especificou o grau de isquemia macular que esses pacientes apresentavam.

A segurança e a eficácia do Macugen [TM] foram avaliadas em um estudo de Fase 2 randomizado, controlado por simulação, duplo-cego, envolvendo 172 indivíduos diabéticos com EMD afetando o centro da fóvea. Os participantes eram indivíduos com melhor acuidade visual corrigida (BCVA) entre 20/50 e 20/320 no olho do estudo e EMD envolvendo o centro da mácula para quem o investigador considerou a fotocoagulação a laser (atualmente o tratamento padrão para casos clinicamente significativos exsudativo DME) pode ser retido com segurança por 16 semanas. Injeções intravítreas de Macugen [TM], ou uma injeção simulada, foram administradas no início e a cada seis semanas a partir de então. Na semana 36, ​​0,3 mg de Macugen [TM] foi significativamente superior à injeção simulada. Os resultados sugeriram um ganho geral de acuidade visual (AV), bem como um risco reduzido de perda de AV em olhos com EMD tratados com Macugen [TM] intravítreo. A dose de 0,3 mg pareceu ser a dose mais eficaz estudada, mas devido ao número relativamente pequeno de participantes no estudo, os autores não conseguiram identificar diferenças estatísticas entre as diferentes doses administradas.

Os autores sentiram que esses resultados eram consistentes com os efeitos estabelecidos e conhecidos do bloqueio seletivo da bioatividade do VEGF (165) - diminuição do vazamento das paredes dos vasos sanguíneos - e postularam que eles sugerem um efeito antipermeabilidade na mácula. A maioria dos eventos adversos foi transitória, de gravidade leve a moderada e atribuída à injeção e ao próprio procedimento de preparação, e não ao medicamento em estudo. Macugen [TM] foi igualmente bem tolerado sistemicamente, sem aumento aparente do risco de eventos adversos cardíacos, isquêmicos ou hemorrágicos. [11] As taxas de complicações graves relacionadas à injeção, principalmente infecção dentro do olho (endoftalmite), estavam dentro da faixa de referência histórica de injeções no olho e não associadas a perda visual grave. Esses achados preliminares fornecem evidências de que a inibição seletiva do VEGF(165) pode produzir um benefício clinicamente significativo e estatisticamente significativo no tratamento do EMD. É necessária a confirmação dessas observações preliminares sobre a segurança, tolerância do paciente e eficácia significativa do Macugen [TM] em um amplo espectro de pacientes com EMD. [10]

Existe agora um crescente corpo de evidências [12, 13] que sugere que pode haver um papel para drogas antiVEGF, tanto seletivas quanto não seletivas, no tratamento da ampla gama de condições oculares causadas pelo desenvolvimento de vasos sanguíneos anormais, incluindo EMD exsudativo. [14] Os resultados de grandes estudos randomizados e controlados são necessários para confirmar os achados iniciais de segurança e eficácia de pequenos estudos prospectivos abertos. O tratamento de fotocoagulação a laser, no entanto, continua sendo o melhor tratamento atual para EMD exsudativo clinicamente significativo. O principal objetivo desse tipo de tratamento a laser é tentar estabilizar a visão em vez de melhorá-la. [15] Na maculopatia diabética isquêmica, o tratamento com laser não é uma opção, pois seria esperado que piorasse a visão. Não há tratamento eficaz conhecido para EMD isquêmico, cuja história natural é de declínio gradual da visão central. A isquemia é bem conhecida por ser um fator importante no desenvolvimento e progressão da retinopatia diabética (RD). Pode ser devido em parte aos efeitos do VEGF no tom das paredes dos vasos sanguíneos e no estreitamento dos pequenos vasos sanguíneos. Consequentemente, alguns estudos foram feitos para tentar avaliar o efeito do tratamento antiVEGF na isquemia retiniana. Os resultados na literatura são conflitantes.

Inibidores de VEGF e isquemia retiniana:

Neubauer e colegas [16] mostraram que o medicamento anti-VEGF Avastin [TM], que inibe todas as isoformas do VEGF, causou uma redução na isquemia periférica da retina e uma melhora na acuidade visual em pacientes com retinopatia diabética. Eles investigaram alterações na isquemia central e periférica após injeção intravítrea de Avastin [TM] e foram capazes de demonstrar em uma pequena série de pacientes com RD que o tratamento com Avastin [TM] melhorou a isquemia periférica a curto prazo. Eles não viram nenhuma evidência de aumento da isquemia, como se poderia temer. As limitações de seu estudo incluem o pequeno número de pacientes e o curto seguimento após apenas uma administração. Eles acreditam que a redução observada da isquemia torna a terapia anti-VEGF uma abordagem promissora no tratamento da RD, mas são necessárias mais investigações com tempos de acompanhamento mais longos.

Em contraste, um único relato de caso [17] demonstrou uma deterioração na AV com o uso de Avastin [TM] para EMD refratário crônico em uma mulher de 58 anos que havia sido submetida a vários tratamentos anteriores, incluindo fotocoagulação a laser e triancinolona intravítrea (esteróide ) injeções. Os autores sentiram que o uso do Avastin [TM] dessa forma exacerbou a isquemia macular ao interromper um estado de perfusão já frágil. É difícil atribuir totalmente o mau resultado ao medicamento antiVEGF, mas o relatório destaca nossa necessidade de examinar mais de perto os efeitos do antiVEGF no EMD isquêmico.

Chung e colegas [18] analisaram retrospectivamente o efeito da isquemia macular no resultado do tratamento de EMD com Avastin [TM]. Eles coletaram dados em 59 olhos de 53 pacientes consecutivos e analisaram seus exames de imagem pré-operatórios (angiogramas de fluoresceína) em busca de sinais de isquemia. Eles então dividiram os pacientes em dois grupos, com e sem sinais de isquemia, para avaliar seus resultados. 3 meses após o tratamento, o grupo com isquemia apresentou redução da acuidade visual de aproximadamente 20/63 para 20/80, enquanto o grupo sem isquemia apresentou melhora da acuidade visual de 20/100 para 20/80. Nove dos 18 olhos (50%) no grupo isquêmico, mas apenas 9 dos 41 olhos (21%) no grupo não isquêmico, apresentaram perdas visuais > ou = 1 linha no gráfico ETDRS (P = 0,031, Pearson chi -teste do quadrado). Quatro olhos (22%) no grupo isquêmico, mas apenas 2 olhos (5%) no grupo não isquêmico, perderam> ou = 3 linhas (P = 0,042, teste qui-quadrado de Pearson). Embora esses dados mostrem um resultado pior para pacientes com isquemia macular tratados com Avastin [TM], em comparação com aqueles sem, eles não mostram como o tratamento com Avastin [TM] se compara ao que teria acontecido com a visão desses pacientes sem qualquer tratamento em todos. Como já discutido, a história natural do EMD isquêmico é de declínio da acuidade visual e atualmente não há opção de tratamento estabelecida. Os investigadores não esperariam que os pacientes com EMD isquêmico se saíssem tão bem quanto aqueles sem isquemia, pois eles tendem a ter uma doença muito mais grave do que aqueles sem isquemia. Neste grupo em particular, parece que a acuidade basal era muito pior no grupo não isquêmico, o que lhes dava mais espaço para melhorar a acuidade visual com o tratamento do que o grupo não isquêmico que tinha, em média, melhor acuidade visual e provavelmente muito menos edema, para começar.

Macugen [TM] para EMD isquêmico:

Os investigadores optaram por examinar o Macugen [TM] por causa de sua especificidade e perfil de segurança geralmente bom, que já foi validado por mais de 4 anos. É possível que um inibidor não seletivo de VEGF que bloqueia todas as isoformas de VEGF possa ser mais prejudicial à função retiniana a longo prazo do que um antagonista de VEGF mais seletivo que poderia poupar várias das menores isoformas de VEGF solúveis dentro do olho. [19] Nenhum risco aumentado de eventos adversos sistêmicos graves foi demonstrado em nenhum dos principais ensaios clínicos de Macugen [TM]. [11] A incidência de eventos adversos oculares quando usado para tratamento de DMRI é baixa [20]. Conforme discutido acima, o Macugen [TM] tem sido usado com benefício no EMD exsudativo, mas sua eficácia no EMD isquêmico, para o qual atualmente não há tratamento disponível, permanece desconhecida.

Os investigadores planejam usar o Macugen [TM] para tratar 30 pacientes com EMD isquêmico. Os investigadores irão diagnosticar a isquemia macular avaliando o tamanho da zona avascular foveal (FAZ). Esta é a área no centro da mácula. Geralmente é desprovido de vasos sanguíneos para maximizar a clareza visual. A FAZ pode estar anormalmente aumentada e irregular em pacientes com diabetes e isso é um requisito para o diagnóstico de EMD isquêmico. Acredita-se que o aumento da FAZ seja um sinal de redução do fluxo sanguíneo, possivelmente relacionado aos efeitos do VEGF, e está associado à redução da visão. Macugen [TM] será administrado na dose padrão usada para tratar a DMRI e aquela que foi identificada como mais eficaz no estudo de fase 2 de Macugen [TM] no EMD, ou seja, 0,3 mg. Nosso resultado primário será a mudança no tamanho da FAZ e, secundariamente, gostaríamos de procurar uma mudança na espessura da retina no centro da mácula ou uma mudança na acuidade visual. Os investigadores esperam que este estudo piloto esclareça se o Macugen [TM] pode ser capaz de reverter alguns dos efeitos do VEGF(165) e ser benéfico para aqueles com EMD isquêmico, a extremidade mais grave do espectro do EMD.