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- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT01175070
Macugen intravitréen pour l'œdème maculaire diabétique ischémique (MIDME)
Une étude pilote prospective ouverte de phase IV sur Macugen intravitréen (pegaptanib) pour l'œdème maculaire diabétique ischémique (étude MIDME)
L'œdème maculaire diabétique (OMD) est l'une des principales causes de cécité dans la population active du Royaume-Uni. Elle affecte la macula, située au centre de la rétine, à l'arrière de l'œil. Des dommages à la macula peuvent survenir soit parce que l'apport sanguin est réduit (OMD ischémique), soit parce que les vaisseaux sanguins fuient excessivement (OMD exsudatif).
Un produit chimique appelé facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) peut être à l'origine de certaines des anomalies observées dans l'OMD. Des études ont montré que le VEGF favorise les fuites de liquide des vaisseaux sanguins et augmente l'adhésivité des globules blancs. Lorsque les globules blancs sont collants, ils peuvent se fixer aux parois des vaisseaux sanguins. Cela peut provoquer le blocage de petits vaisseaux sanguins et entraîner une ischémie.
Le traitement au laser aide souvent à stabiliser l'OMD exsudatif, mais il n'existe actuellement aucun traitement reconnu pour l'OMD ischémique. Macugen (pegaptanib), un médicament qui inactive le VEGF, a été testé et s'est révélé bénéfique dans le traitement de l'OMD exsudatif. Étant donné que le VEGF favorise l'ischémie, il est possible que Macugen se révèle également bénéfique pour l'OMD ischémique. Cela n'a pas été testé auparavant.
Une macula saine est essentielle pour une bonne vision. La zone la plus interne de la macula, la zone avasculaire fovéale (FAZ), est la partie la plus importante. Le FAZ est hypertrophié lorsqu'il est ischémique. Il s'agit d'une étude pilote visant à évaluer si Macugen peut réduire la taille de la FAZ dans l'OMD ischémique. Les chercheurs évalueront également s'il peut réduire l'épaisseur de la rétine et améliorer la vision dans l'OMD ischémique. Trente patients seront impliqués dans l'étude pendant trente semaines chacun. Ils subiront un examen des yeux et recevront une injection de Macugen dans l'œil toutes les 6 semaines. L'étude se déroule à l'Oxford Eye Hospital et est financée par Pfizer, la société qui fabrique Macugen.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Œdème maculaire diabétique :
Une combinaison de longévité croissante et d'obésité croissante entraîne une augmentation de l'incidence du diabète et de ses complications associées telles que la rétinopathie diabétique. Presque tous les patients atteints de diabète de type 1 (DM) développent des signes de rétinopathie et environ 60 % des patients atteints de diabète de type 2 développent une rétinopathie diabétique. Parmi les personnes atteintes de diabète de type 2, l'œdème maculaire diabétique (OMD) est la cause la plus fréquente d'acuité visuelle réduite. [1]
L'OMD est l'une des principales causes de perte de vision chez les personnes en âge de travailler dans le monde développé. Elle affecte la fonction de la macula, une partie clé de la rétine qui est utilisée pour la vision centrale. Dans l'OMD, il y a des changements structurels anormaux dans les parois des vaisseaux sanguins qui entraînent une fuite de liquide et de protéines des vaisseaux sanguins. [2, 3] L'OMD peut être classé comme ischémique ou exsudatif, en fonction du problème sous-jacent dominant. Dans l'OMD ischémique, le principal problème est une réduction du flux sanguin vers la macula qui provoque une vision centrale réduite et un gonflement des tissus rétiniens dans cette zone. [4] Dans l'OMD exsudatif, une fuite excessive de liquide des vaisseaux sanguins autour de la macula entraîne un épaississement ou un gonflement de la rétine et une réduction résultante de la vision centrale. Il y a souvent une combinaison d'ischémie et d'exsudation.
Facteur de croissance endothélial vasculaire :
Un produit chimique appelé facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) a été impliqué comme cause potentielle des anomalies observées dans l'OMD. Il a été démontré qu'il module la croissance et la structure des vaisseaux sanguins, le tonus et la perméabilité de leurs parois, et qu'il provoque l'attirance des globules blancs vers les parois internes des vaisseaux sanguins. [5, 6] Les rôles réels joués par le VEGF dépendent en partie des besoins des tissus dans lesquels il agit. [5] Des études sur les maladies de l'œil qui impliquent le développement anormal de nouveaux vaisseaux sanguins, telles que la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge (DMLA) et la rétinopathie diabétique proliférative (PDR), ont démontré un rôle central pour le VEGF. Il a également été impliqué dans le développement de certains des problèmes associés à l'occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR) et à l'OMD. Le VEGF existe dans une variété de sous-types, appelés "isoformes", chacun étant décrit par le nombre d'acides aminés (les éléments constitutifs des protéines) qu'il contient. Les différentes isoformes de VEGF ont des activités distinctes à différents endroits du corps et de ses divers tissus. [7] Cela peut en partie aider à expliquer comment le VEGF est capable de déclencher une telle variété de fonctions dans les vaisseaux sanguins et au-delà. [5]
Un rôle des inhibiteurs du VEGF dans l'œil :
Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. et Pfizer, Inc.), également connu sous le nom de pegaptanib, est un médicament qui a la capacité de bloquer l'une des isoformes du VEGF appelée VEGF(165), laissant les autres types de VEGF non affecté [8]. Il inhibe la quantité de fuite de liquide à travers les parois des vaisseaux sanguins. Il a été démontré que le VEGF(165) seul médie le développement anormal de nouveaux vaisseaux sanguins dans l'œil, et son inactivation par Macugen [TM] inhibe le développement de nouveaux vaisseaux observé chez les patients atteints de DMLA néovasculaire [8] sans affecter le développement normal des vaisseaux sanguins, ce qui est pris en charge par l'isoforme VEGF(121). De plus, des études sur des modèles animaux ont montré que l'injection de Macugen [TM] dans le liquide à l'arrière de l'œil ("injection intravitréenne") peut inhiber ou même montrer des signes d'inversion des dommages typiques aux vaisseaux sanguins qui se produisent dans le diabète. [9] Ces résultats suggèrent que le Macugen [TM] intravitréen pourrait fournir un traitement sûr et efficace contre le développement de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux dans l'œil et les dommages induits par le diabète sur les vaisseaux sanguins de la rétine. [6] Ils ont constitué la base d'essais contrôlés randomisés examinant l'efficacité de Macugen [TM] comme traitement de la DMLA et de l'OMD. [8]
D'autres médicaments inhibiteurs du VEGF ou « antiVEGF » existent. Ceux-ci incluent Avastin [TM] (bevacizumab, Genentech, Inc.) et Lucentis [TM] (ranibizumab, Genentech, Inc.) qui se lient et inhibent toutes les isoformes du VEGF, contrairement à Macugen [TM] qui est spécifique du VEGF(165) . À ce jour, Macugen [TM] et Lucentis [TM] ont reçu l'approbation réglementaire pour le traitement de la DMLA néovasculaire. De plus en plus de médicaments anti-VEGF sont examinés pour voir s'ils pourraient jouer un rôle bénéfique dans d'autres affections oculaires.
La fuite généralisée de liquide à partir de minuscules vaisseaux sanguins ("hyperperméabilité capillaire") observée dans l'OMD a été décrite comme étant quelque peu analogue à la fuite ou "hyperperméabilité" observée à partir des vaisseaux sanguins anormaux (néovascularisation choroïdienne) associée à la DMLA. [10] Les effets thérapeutiques du blocage de l'isoforme VEGF(165) précédemment démontrés dans la DMLA ont été démontrés dans le DME. Cette étude particulière, détaillée ci-dessous, n'a pas précisé le degré d'ischémie maculaire que ces patients avaient.
L'innocuité et l'efficacité de Macugen [TM] ont été évaluées dans le cadre d'un essai de phase 2 randomisé, contrôlé par simulation, à double insu, recrutant 172 sujets diabétiques atteints d'OMD affectant le centre de la fovéa. Les participants étaient des individus avec une meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) entre 20/50 et 20/320 dans l'œil de l'étude et un DME impliquant le centre de la macula pour lesquels l'investigateur a jugé la photocoagulation au laser (à l'heure actuelle le traitement standard pour les DME exsudatif) pourrait être retenu en toute sécurité pendant 16 semaines. Des injections intravitréennes de Macugen [TM], ou une injection fictive, ont été administrées au départ et toutes les six semaines par la suite. À la semaine 36, 0,3 mg de Macugen [TM] était significativement supérieur à l'injection fictive. Les résultats suggèrent un gain global d'acuité visuelle (AV) ainsi qu'un risque réduit de perte d'AV dans les yeux atteints d'OMD traités par Macugen [TM] intravitréen. La dose de 0,3 mg semblait être la dose la plus efficace étudiée, mais en raison du nombre relativement faible de participants à l'étude, les auteurs n'ont pas été en mesure d'identifier des différences statistiques entre les différentes doses administrées.
Les auteurs ont estimé que ces résultats étaient cohérents avec les effets établis et connus du blocage sélectif de la bioactivité du VEGF (165) - diminution des fuites des parois des vaisseaux sanguins - et ont postulé qu'ils suggèrent un effet anti-perméabilité au niveau de la macula. La plupart des événements indésirables étaient transitoires, d'intensité légère à modérée et attribués à l'injection et à la procédure de préparation elle-même, plutôt qu'au médicament à l'étude. Macugen [TM] a été également bien toléré par voie systémique, sans augmentation apparente du risque d'événements indésirables cardiaques, ischémiques ou hémorragiques. [11] Les taux de complications graves liées à l'injection, notamment l'infection à l'intérieur de l'œil (endophtalmie), se situaient dans la fourchette des repères historiques d'injections dans l'œil et n'étaient pas associés à une perte visuelle grave. Ces résultats préliminaires fournissent la preuve que l'inhibition sélective du VEGF(165) peut produire un avantage cliniquement significatif et statistiquement significatif dans le traitement de l'OMD. La confirmation de ces observations préliminaires sur l'innocuité de Macugen [TM], la tolérance des patients et l'efficacité significative sur un large éventail de patients atteints d'OMD est requise. [dix]
Il existe maintenant un nombre croissant de preuves [12, 13] qui suggèrent que les médicaments anti-VEGF, à la fois sélectifs et non sélectifs, pourraient jouer un rôle dans le traitement du large éventail d'affections oculaires causées par le développement de vaisseaux sanguins anormaux, y compris DME exsudatif. [14] Les résultats d'essais contrôlés randomisés de grande envergure sont nécessaires pour confirmer les premiers résultats d'innocuité et d'efficacité issus de petites études prospectives ouvertes. Le traitement par photocoagulation au laser reste cependant le meilleur traitement actuel pour l'OMD exsudatif cliniquement significatif. L'objectif principal de ce type de traitement au laser est d'essayer de stabiliser la vision plutôt que de l'améliorer. [15] Dans la maculopathie diabétique ischémique, le traitement au laser n'est pas une option car on s'attendrait à ce qu'il empire la vision. Il n'existe aucun traitement efficace connu pour l'OMD ischémique, dont l'histoire naturelle est celle d'un déclin progressif de la vision centrale. L'ischémie est bien connue pour être un facteur majeur dans le développement et la progression de la rétinopathie diabétique (RD). Cela peut être dû en partie aux effets du VEGF sur le tonus des parois des vaisseaux sanguins et au rétrécissement des petits vaisseaux sanguins. Par conséquent, certaines études ont été menées pour tenter d'évaluer l'effet d'un traitement antiVEGF sur l'ischémie rétinienne. Les résultats de la littérature sont contradictoires.
Inhibiteurs du VEGF et ischémie rétinienne :
Neubauer et ses collègues [16] ont montré que le médicament anti-VEGF Avastin [TM], qui inhibe toutes les isoformes du VEGF, provoquait une réduction de l'ischémie rétinienne périphérique et une amélioration de l'acuité visuelle chez les patients atteints de rétinopathie diabétique. Ils ont étudié les modifications de l'ischémie centrale et périphérique après injection intravitréenne d'Avastin [TM] et ont pu démontrer sur une petite série de patients atteints de RD que le traitement par Avastin [TM] améliorait l'ischémie périphérique à court terme. Ils n'ont vu aucun signe d'augmentation de l'ischémie, comme on pouvait le craindre. Les limites de leur étude comprennent le petit nombre de patients et le court suivi après une seule administration. Ils pensent que la réduction observée de l'ischémie fait de la thérapie anti-VEGF une approche prometteuse dans le traitement de la RD, mais d'autres investigations avec des temps de suivi plus longs sont nécessaires.
En revanche, un seul rapport de cas [17] a démontré une détérioration de l'AV avec l'utilisation d'Avastin [TM] pour l'OMD chronique réfractaire chez une femme de 58 ans qui avait subi plusieurs traitements antérieurs, y compris la photocoagulation au laser et la triamcinolone intravitréenne (stéroïde ) injections. Les auteurs ont estimé que l'utilisation d'Avastin [TM] de cette manière exacerbait l'ischémie maculaire en perturbant un état de perfusion déjà fragile. Il est difficile d'attribuer pleinement les mauvais résultats au médicament antiVEGF, mais le rapport souligne notre besoin d'examiner de plus près les effets de l'antiVEGF dans l'OMD ischémique.
Chung et ses collègues [18] ont analysé rétrospectivement l'effet de l'ischémie maculaire sur les résultats du traitement de l'OMD avec Avastin [TM]. Ils ont recueilli des données sur 59 yeux de 53 patients consécutifs et analysé leurs tests d'imagerie préopératoires (angiographies à la fluorescéine) à la recherche de signes d'ischémie. Ils ont ensuite divisé les patients en deux groupes, ceux avec et sans signes d'ischémie, afin d'évaluer leurs résultats. 3 mois après le traitement, le groupe avec ischémie a montré une diminution de l'acuité visuelle d'environ 20/63 à 20/80, tandis que le groupe sans ischémie a montré une amélioration de l'acuité visuelle de 20/100 à 20/80. Neuf des 18 yeux (50 %) du groupe ischémique, mais seulement 9 des 41 yeux (21 %) du groupe non ischémique, ont subi des pertes visuelles > ou = 1 ligne sur le graphique ETDRS (P = 0,031, Pearson chi -test carré). Quatre yeux (22 %) dans le groupe ischémique, mais seulement 2 yeux (5 %) dans le groupe non ischémique, ont perdu > ou = 3 lignes (P = 0,042, test du chi carré de Pearson). Alors que ces données montrent un moins bon résultat pour les patients atteints d'ischémie maculaire traités avec Avastin [TM], par rapport à ceux qui n'en ont pas, ils ne montrent pas comment le traitement avec Avastin [TM] se compare à ce qui serait arrivé à la vision de ces patients sans aucun traitement à tous. Comme nous l'avons déjà mentionné, l'histoire naturelle de l'OMD ischémique est celle d'une baisse de l'acuité visuelle et il n'existe actuellement aucune option de traitement établie. Les chercheurs ne s'attendraient pas à ce que les patients atteints d'OMD ischémique réussissent aussi bien que ceux sans ischémie, car ils ont tendance à avoir une maladie beaucoup plus grave que ceux sans ischémie. Dans ce groupe particulier, il semble que l'acuité initiale était beaucoup plus faible dans le groupe non ischémique, ce qui leur a donné plus de possibilités d'amélioration de l'acuité visuelle avec le traitement que le groupe non ischémique qui avait, en moyenne, une meilleure acuité visuelle, et probablement beaucoup moins d'œdème, pour commencer.
Macugen [TM] pour l'OMD ischémique :
Les chercheurs ont choisi d'examiner Macugen [TM] en raison de sa spécificité et de son profil d'innocuité généralement bon qui a maintenant été validé sur plus de 4 ans. Il est possible qu'un inhibiteur non sélectif du VEGF qui bloque toutes les isoformes du VEGF soit plus délétère pour la fonction rétinienne à long terme qu'un antagoniste du VEGF plus sélectif qui pourrait épargner plusieurs des plus petites isoformes solubles du VEGF dans l'œil. [19] Aucun risque accru d'événements indésirables systémiques graves n'a été démontré dans aucun des essais cliniques majeurs de Macugen [TM]. [11] L'incidence des événements indésirables oculaires lorsqu'ils sont utilisés pour le traitement de la DMLA est faible [20]. Comme indiqué ci-dessus, Macugen [TM] a été utilisé avec bénéfice dans l'OMD exsudatif, mais son efficacité dans l'OMD ischémique, pour lequel il n'existe actuellement aucun traitement disponible, reste inconnue.
Les chercheurs prévoient d'utiliser Macugen [TM] pour traiter 30 patients atteints d'OMD ischémique. Les chercheurs diagnostiqueront l'ischémie maculaire en évaluant la taille de la zone avasculaire fovéale (FAZ). C'est la zone au centre de la macula. Il est généralement dépourvu de vaisseaux sanguins afin de maximiser la clarté visuelle. Le FAZ peut être anormalement élargi et irrégulier chez les patients diabétiques et c'est une exigence pour le diagnostic d'OMD ischémique. On pense que l'élargissement du FAZ est un signe de réduction du flux sanguin, peut-être lié aux effets du VEGF, et est associé à une vision réduite. Macugen [TM] sera administré à la dose standard utilisée pour traiter la DMLA et celle qui a été identifiée comme la plus efficace dans l'étude de phase 2 de Macugen [TM] dans l'OMD, soit 0,3 mg. Notre résultat principal sera le changement de taille de la FAZ et secondairement nous aimerions rechercher un changement d'épaisseur de la rétine au centre de la macula ou un changement d'acuité visuelle. Les chercheurs espèrent que cette étude pilote précisera si Macugen [TM] pourrait être en mesure d'inverser certains des effets du VEGF(165) et être bénéfique pour les personnes atteintes d'OMD ischémique, l'extrémité la plus grave du spectre de l'OMD.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Oxfordshire
-
Oxford, Oxfordshire, Royaume-Uni, OX3 9DU
- Oxford Eye Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Le participant est disposé et capable de donner son consentement éclairé pour participer à l'étude.
- Homme ou Femme, âgé de 18 ans ou plus.
- DME
- BCVA 20/32 à 20/320 inclus
- Epaisseur centrale OCT > 300 microns
- Agrandissement du FAZ (ischémie ou chute capillaire > 30 % sur FFA)
- Les participantes en âge de procréer doivent être disposées à s'assurer qu'elles-mêmes ou leur partenaire utilisent une contraception efficace pendant l'étude et pendant les 3 mois suivants
- Capable (de l'avis de l'enquêteur) et disposé à se conformer à toutes les exigences de l'étude, par ex. assister à des tests et à un traitement toutes les 6 semaines.
- Disposé à permettre à son médecin généraliste et consultant, le cas échéant, d'être informé de sa participation à l'étude.
Critère d'exclusion:
- Toute maladie oculaire coexistante (à l'exception de la cataracte)
- Participantes enceintes, allaitantes ou prévoyant une grossesse au cours de l'étude
- Toute maladie ou trouble important, par ex. accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde récent, qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre les participants en danger en raison de leur participation à l'étude, soit influencer le résultat de l'étude, ou la capacité du participant à participer à l'étude
- Insuffisance rénale significative, c'est-à-dire clairance de la créatinine < 20 ml/min
- Participants ayant participé à une autre étude de recherche impliquant un produit expérimental au cours des 12 dernières semaines
- Laser dans les 3 mois
- Chirurgie intraoculaire dans les 6 mois
- Allergie connue au pegaptanib (Macugen [TM])
- Allergie connue à la fluorescéine
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
EXPÉRIMENTAL: Pégaptanib
Participants recevant un traitement de 6 semaines avec du pegaptanib sodique (Macugen [TM]) pour l'œdème maculaire diabétique ischémique sur une période de 30 semaines.
|
Les participants éligibles souffrant d'œdème maculaire diabétique ischémique recevront une injection intravitréenne de pegaptanib sodique (Macugen [TM]) 0,3 mg toutes les 6 semaines sur une période de 30 semaines.
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Changement de taille du FAZ à 30 semaines
Délai: 30 semaines
|
30 semaines
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
---|---|
Modification de l'épaisseur de la fovéa centrale et meilleure acuité visuelle corrigée à 30 semaines.
Délai: 30 semaines
|
30 semaines
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Victor Chong, MPhil, MD, FRCSEd, FRCOphth, Oxford Eye Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- MIDME 001 PID 6180
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