Intravitreal Macugen for iskemisk diabetisk makulært ødem (MIDME)

Diabetisk makulaødem:

En kombinasjon av økende levetid og økende fedme forårsaker en økning i forekomsten av diabetes og tilhørende komplikasjoner som diabetisk retinopati. Nesten alle pasienter med type 1 diabetes mellitus (DM) utvikler noen tegn på retinopati og omtrent 60 % av pasientene med type 2 DM utvikler diabetisk retinopati. Av de med type 2 DM er diabetisk makulaødem (DME) den vanligste årsaken til redusert synsskarphet. [1]

DME er en av de viktigste årsakene til tap av syn hos mennesker i yrkesaktiv alder i den utviklede verden. Det påvirker funksjonen til makula, en nøkkeldel av netthinnen som brukes til sentralsyn. Ved DME er det unormale strukturelle endringer i blodåreveggene som fører til lekkasje av væske og proteiner fra blodårene. [2, 3] DME kan klassifiseres som iskemisk eller ekssudativ, basert på det dominerende underliggende problemet. Ved iskemisk DME er hovedproblemet en reduksjon i blodtilførselen til makulaen som forårsaker redusert sentralsyn og hevelse av retinalvevet i dette området. [4] Ved eksudativ DME resulterer overdreven lekkasje av væske fra blodårene rundt makulaen i fortykning eller hevelse av netthinnen og en resulterende reduksjon i sentralsyn. Det er ofte en kombinasjon av iskemi og eksudasjon.

Vaskulær endotelial vekstfaktor:

Et kjemikalie kalt vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) har blitt implisert som en potensiell årsak til abnormitetene sett i DME. Det har vist seg å modulere veksten og mønsteret til blodårene, tonen og permeabiliteten til veggene deres, og forårsake at hvite blodceller trekkes til de indre veggene i blodårene. [5, 6] De faktiske rollene som VEGF spiller, er delvis avhengig av behovene til vevet den opptrer i. [5] Studier av sykdommer i øyet som involverer unormal utvikling av nye blodkar, som neovaskulær aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) og proliferativ diabetisk retinopati (PDR), har vist en sentral rolle for VEGF. Det har også vært involvert i utviklingen av noen av problemene forbundet med sentral retinal veneokklusjon (CRVO) og DME. VEGF finnes i en rekke undertyper, kalt "isoformer", hver beskrevet av antall aminosyrer (byggesteinene til proteiner) som den inneholder. De forskjellige VEGF-isoformene har distinkte aktiviteter på forskjellige steder i kroppen og dens forskjellige vev. [7] Dette kan delvis bidra til å forklare hvordan VEGF er i stand til å fremkalle en slik variasjon av funksjoner i blodkar og utover. [5]

En rolle for VEGF-hemmere i øyet:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. og Pfizer, Inc.), også kjent som pegaptanib, er et medikament som har evnen til å blokkere en av isoformene av VEGF kalt VEGF(165), og etterlate de andre typene VEGF upåvirket [8]. Det hemmer mengden av lekkasje av væske gjennom blodåreveggene. Det er påvist at VEGF(165) alene medierer unormal utvikling av nye blodkar i øyet, og inaktivering av det av Macugen [TM] hemmer utviklingen av nye kar observert hos pasienter med neovaskulær AMD [8] uten å påvirke normal blodkarutvikling, som støttes av VEGF(121)-isoformen. I tillegg har dyremodellstudier vist at injeksjon av Macugen [TM] i væsken på baksiden av øyet ("intravitreal injeksjon") kan hemme eller til og med vise tegn på å reversere den typiske skaden på blodårene som oppstår ved diabetes. [9] Disse funnene tyder på at intravitreal Macugen [TM] kan gi en sikker og effektiv behandling mot både utvikling av unormale nye blodårer i øyet og diabetesindusert skade på blodårene i netthinnen. [6] De dannet grunnlaget for randomiserte kontrollerte studier som undersøkte effekten av Macugen [TM] som terapi for AMD og DME. [8]

Andre hemmere av VEGF eller "antiVEGF" legemidler finnes. Disse inkluderer Avastin [TM] (bevacizumab, Genentech, Inc.) og Lucentis [TM] (ranibizumab, Genentech, Inc.) som binder seg til og hemmer alle VEGF-isoformer, i motsetning til Macugen [TM] som er spesifikk for VEGF(165) . Til dags dato har Macugen [TM] og Lucentis [TM] mottatt regulatorisk godkjenning for behandling av neovaskulær AMD. I økende grad blir antiVEGF-legemidler undersøkt for å se om de kan spille en fordelaktig rolle ved andre okulære tilstander.

Den generaliserte lekkasjen av væske fra små blodårer ("kapillær hyperpermeabilitet") sett i DME er blitt beskrevet som noe analog med lekkasjen eller "hypermeabiliteten" sett fra de unormale blodårene (koroidal neovaskularisering) assosiert med AMD. [10] Terapeutiske effekter fra blokkering av VEGF(165)-isoformen som tidligere er demonstrert i AMD, har blitt demonstrert i DME. Den spesielle studien, beskrevet nedenfor, spesifiserte ikke graden av makulaiskemi som disse pasientene hadde.

Sikkerhet og effekt av Macugen [TM] ble vurdert i en randomisert, sham-kontrollert, dobbeltmasket, fase 2-studie med 172 diabetikere med DME som påvirker midten av fovea. Deltakerne var individer med en best korrigert synsskarphet (BCVA) mellom 20/50 og 20/320 i studieøyet og DME som involverte midten av guleflekken som etterforskeren vurderte laserfotokoagulasjon for (for tiden standardbehandling for klinisk signifikant eksudativ DME) kan trygt holdes tilbake i 16 uker. Intravitreale injeksjoner av Macugen [TM], eller en falsk injeksjon, ble administrert ved baseline og hver sjette uke deretter. Ved uke 36 var 0,3 mg Macugen [TM] signifikant bedre enn falsk injeksjon. Resultatene antydet en generell økning i synsskarphet (VA) samt en redusert risiko for VA-tap i øyne med DME behandlet med intravitreal Macugen [TM]. Dosen på 0,3 mg så ut til å være den mest effektive dosen som ble studert, men på grunn av det relativt lille antallet deltakere i studien klarte ikke forfatterne å identifisere statistiske forskjeller mellom de forskjellige dosene som ble gitt.

Forfatterne mente at disse resultatene stemte overens med etablerte og kjente effekter av selektiv blokade av VEGF(165) bioaktivitet - redusert lekkasje fra blodkarvegger - og postulerte at de antyder en anti-permeabilitetseffekt ved makula. De fleste uønskede hendelsene var forbigående, milde til moderate i alvorlighetsgrad, og tilskrives selve injeksjonen og forberedelsesprosedyren, snarere enn til studiemedikamentet. Macugen [TM] ble like godt tolerert systemisk, uten tilsynelatende økt risiko for kardiale, iskemiske eller hemoragiske bivirkninger. [11] Hyppigheten av alvorlige injeksjonsrelaterte komplikasjoner, særlig infeksjon inne i øyet (endoftalmitt), var innenfor rekkevidden av historiske benchmarks for injeksjoner i øyet og ikke assosiert med alvorlig synstap. Disse foreløpige funnene gir bevis for at selektiv hemming av VEGF(165) kan gi en klinisk meningsfull og statistisk signifikant fordel i behandlingen av DME. Det kreves bekreftelse av disse foreløpige observasjonene av Macugen [TM] sikkerhet, pasienttoleranse og signifikant effekt over et bredt spekter av pasienter med DME. [10]

Det er nå en voksende mengde bevis [12, 13] som tyder på at det kan være en rolle for antiVEGF-medisiner, både selektive og uselektive, i behandlingen av det brede spekteret av okulære tilstander forårsaket av utviklingen av unormale blodårer, inkludert eksudativ DME. [14] Resultater av store, randomiserte, kontrollerte studier er nødvendig for å bekrefte tidlige funn av sikkerhet og effekt fra små, åpne prospektive studier. Laserfotokoagulasjonsbehandling er imidlertid fortsatt den beste behandlingen for klinisk signifikant eksudativ DME. Hovedmålet med denne typen laserbehandling er å prøve å stabilisere synet i stedet for å forbedre det. [15] Ved iskemisk diabetisk makulopati er ikke laserbehandling et alternativ, da det forventes å gjøre synet verre. Det er ingen kjent effektiv behandling for iskemisk DME, hvis naturlige historie er en gradvis nedgang i sentralsyn. Iskemi er velkjent for å være en viktig faktor i utviklingen og progresjonen av diabetisk retinopati (DR). Det kan delvis skyldes effekten av VEGF på tonen i blodkarveggene og innsnevring av små blodårer. Det er derfor gjort noen studier for å prøve å vurdere effekten av antiVEGF-behandling på retinal iskemi. Resultatene i litteraturen er motstridende.

VEGF-hemmere og retinal iskemi:

Neubauer og medarbeidere [16] viste at anti-VEGF-medikamentet Avastin [TM], som hemmer alle isoformer av VEGF, forårsaket en reduksjon i perifer retinal iskemi og en forbedring i synsskarphet hos pasienter med diabetisk retinopati. De undersøkte endringer i sentral og perifer iskemi etter intravitreal injeksjon av Avastin [TM] og var i stand til å påvise i en liten serie pasienter med DR at Avastin [TM]-behandling forbedret perifer iskemi på kort sikt. De så ingen tegn på økende iskemi, som man kunne frykte. Begrensninger i studien inkluderer det lille antallet pasienter og kort oppfølging etter bare én administrering. De mener at den observerte reduksjonen av iskemi gjør anti-VEGF-behandling til en lovende tilnærming i behandlingen av DR, men ytterligere undersøkelser med lengre oppfølgingstid er nødvendig.

Derimot viste en enkelt kasusrapport [17] en forverring av VA ved bruk av Avastin [TM] for kronisk, refraktær DME hos en 58 år gammel kvinne som hadde gjennomgått flere tidligere behandlinger inkludert laserfotokoagulasjon og intravitreal triamcinolon (steroid) ) injeksjoner. Forfatterne mente at bruk av Avastin [TM] på denne måten forverret makulaiskemi ved å forstyrre en allerede skjør perfusjonsstatus. Det er vanskelig å tilskrive det dårlige resultatet fullt ut til antiVEGF-medikamentet, men rapporten fremhever vårt behov for å undersøke effektene av antiVEGF i iskemisk DME nærmere.

Chung og medarbeidere [18] analyserte retrospektivt effekten av makulaiskemi på utfallet av behandling av DME med Avastin [TM]. De samlet inn data om 59 øyne til 53 påfølgende pasienter og analyserte deres preoperative bildediagnostikk (fluorescein-angiogrammer) for tegn på iskemi. De delte deretter pasientene inn i to grupper, de med og uten tegn på iskemi, for å vurdere utfallet. 3 måneder etter behandling viste gruppen med iskemi en reduksjon i synsskarphet fra ca. 20/63 til 20/80, mens gruppen uten iskemi viste en forbedring i synsskarphet fra 20/100 til 20/80. Ni av 18 øyne (50 %) i den iskemiske gruppen, men bare 9 av 41 øyne (21 %) i den ikke-iskemiske gruppen, opplevde synstap på > eller = 1 linje på ETDRS-diagrammet (P = 0,031, Pearson chi -kvadratprøve). Fire øyne (22 %) i den iskemiske gruppen, men bare 2 øyne (5 %) i den ikke-iskemiske gruppen, mistet > eller=3 linjer (P = 0,042, Pearson chi-square test). Selv om disse dataene viser et dårligere resultat for pasienter med makulaiskemi behandlet med Avastin [TM], sammenlignet med de uten, viser de ikke hvordan behandling med Avastin [TM] er sammenlignet med det som ville ha skjedd med disse pasientenes syn uten noen behandling kl. alle. Som allerede diskutert er den naturlige historien til iskemisk DME med en nedgang i synsskarphet, og det er foreløpig ingen etablert behandlingsalternativ. Etterforskerne ville ikke forvente at pasientene med iskemisk DME skulle klare seg like bra som de uten iskemi, da de har en tendens til å ha mye mer alvorlig sykdom enn de uten iskemi. I denne spesifikke gruppen ser det ut til at baseline-styrken var mye dårligere i den ikke-iskemiske gruppen, noe som ga dem større rom for forbedring av synsskarphet med behandling enn den ikke-iskemiske gruppen som hadde i gjennomsnitt bedre synsstyrke, og sannsynligvis mye mindre ødem, til å begynne med.

Macugen [TM] for iskemisk DME:

Etterforskerne har valgt å se på Macugen [TM] på grunn av dens spesifisitet og generelt gode sikkerhetsprofil som nå er validert over >4 år. Det er mulig at en ikke-selektiv VEGF-hemmer som blokkerer alle VEGF-isoformer kan være mer skadelig for netthinnefunksjonen på lang sikt enn en mer selektiv VEGF-antagonist som kan spare flere av de mindre løselige VEGF-isoformene i øyet. [19] Ingen økt risiko for alvorlige systemiske bivirkninger er vist i noen av de store kliniske studiene med Macugen [TM]. [11] Forekomsten av okulære bivirkninger når det brukes til behandling av AMD er lav [20]. Som diskutert ovenfor, har Macugen [TM] blitt brukt med fordel ved eksudativ DME, men effektiviteten ved iskemisk DME, som det foreløpig ikke er tilgjengelig behandling for, er fortsatt ukjent.

Etterforskerne planlegger å bruke Macugen [TM] til å behandle 30 pasienter med iskemisk DME. Etterforskerne vil diagnostisere makulaiskemi ved å vurdere størrelsen på foveal avaskulær sone (FAZ). Dette er området i midten av makulaen. Det er vanligvis blottet for blodårer for å maksimere visuell klarhet. FAZ kan være unormalt forstørret og uregelmessig hos pasienter med diabetes, og dette er et krav for diagnosen iskemisk DME. Forstørrelse av FAZ antas å være et tegn på redusert blodstrøm, muligens relatert til effekten av VEGF, og er assosiert med redusert syn. Macugen [TM] vil bli gitt i standarddosen som brukes for behandling av AMD og den som ble identifisert som mest effektiv i fase 2-studien av Macugen [TM] ved DME, dvs. 0,3 mg. Vårt primære resultat vil være endringen i størrelsen på FAZ, og sekundært ønsker vi å se etter en endring i tykkelsen på netthinnen i midten av makulaen eller en endring i synsskarphet. Etterforskerne håper at denne pilotstudien vil avklare om Macugen [TM] kan være i stand til å reversere noen av effektene av VEGF(165) og være til nytte for de med iskemisk DME, den mer alvorlige enden av DME-spekteret.