Интравитреальный Macugen для лечения ишемического диабетического макулярного отека (MIDME)

Диабетический макулярный отек:

Сочетание увеличения продолжительности жизни и увеличения ожирения вызывает рост заболеваемости диабетом и связанными с ним осложнениями, такими как диабетическая ретинопатия. Практически у всех больных сахарным диабетом (СД) 1-го типа развиваются те или иные признаки ретинопатии и примерно у 60% больных СД 2-го типа развивается диабетическая ретинопатия. Среди больных СД 2 типа диабетический макулярный отек (ДМО) является наиболее частой причиной снижения остроты зрения. [1]

ДМО является одной из ведущих причин потери зрения у людей трудоспособного возраста в развитых странах мира. Это влияет на функцию макулы, ключевой части сетчатки, которая используется для центрального зрения. При ДМО происходят аномальные структурные изменения стенок кровеносных сосудов, которые приводят к утечке жидкости и белков из сосудов. [2, 3] ДМО может быть классифицирован как ишемический или экссудативный, в зависимости от доминирующей основной проблемы. При ишемическом ДМО основной проблемой является снижение притока крови к макуле, что вызывает снижение центрального зрения и отек тканей сетчатки в этой области. [4] При экссудативном ДМО чрезмерная утечка жидкости из кровеносных сосудов вокруг макулы приводит к утолщению или отеку сетчатки и, как следствие, снижению центрального зрения. Часто наблюдается сочетание ишемии и экссудации.

Фактор роста эндотелия сосудов:

Химическое вещество, называемое фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), считается потенциальной причиной аномалий, наблюдаемых при ДМО. Было показано, что он модулирует рост и рисунок кровеносных сосудов, тонус и проницаемость их стенок, а также вызывает притяжение лейкоцитов к внутренним стенкам кровеносных сосудов. [5, 6] Фактические роли, которые играет VEGF, частично зависят от потребностей тканей, в которых он действует. [5] Исследования заболеваний глаз, которые связаны с аномальным развитием новых кровеносных сосудов, таких как неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) и пролиферативная диабетическая ретинопатия (PDR), продемонстрировали центральную роль VEGF. Это также было связано с развитием некоторых проблем, связанных с окклюзией центральной вены сетчатки (CRVO) и DME. VEGF существует во множестве подтипов, называемых «изоформами», каждый из которых описывается количеством аминокислот (строительных блоков белков), которые он содержит. Различные изоформы VEGF обладают различной активностью в разных частях тела и его различных тканях. [7] Это может частично помочь объяснить, как VEGF способен вызывать такое разнообразие функций в кровеносных сосудах и за их пределами. [5]

Роль ингибиторов VEGF в глазах:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. и Pfizer, Inc.), также известный как пегаптаниб, представляет собой препарат, обладающий способностью блокировать одну из изоформ VEGF, называемую VEGF(165), оставляя другие типы VEGF. не влияет [8]. Он ингибирует количество утечки жидкости через стенки кровеносных сосудов. Было продемонстрировано, что только VEGF(165) опосредует аномальное развитие новых кровеносных сосудов в глазу, а его инактивация Макугеном [ТМ] ингибирует развитие новых сосудов, наблюдаемое у пациентов с неоваскулярной ВМД [8], не влияя на нормальное развитие кровеносных сосудов, что поддерживается изоформой VEGF(121). Кроме того, исследования на животных моделях показали, что инъекция Макугена [ТМ] в жидкость в задней части глаза («интравитреальная инъекция») может ингибировать или даже демонстрировать признаки обращения вспять типичного повреждения кровеносных сосудов, возникающего при диабете. [9] Эти данные свидетельствуют о том, что интравитреальный Macugen [TM] может обеспечить безопасное и эффективное лечение как против развития аномальных новых кровеносных сосудов в глазу, так и вызванного диабетом повреждения кровеносных сосудов сетчатки. [6] Они легли в основу рандомизированных контролируемых испытаний по изучению эффективности Макугена [ТМ] в качестве терапии ВМД и ДМО. [8]

Существуют и другие ингибиторы VEGF или препараты «антиVEGF». К ним относятся Avastin [TM] (бевацизумаб, Genentech, Inc.) и Lucentis [TM] (ранибизумаб, Genentech, Inc.), которые связываются со всеми изоформами VEGF и ингибируют их, в отличие от Macugen [TM], специфичного для VEGF (165). . На сегодняшний день Macugen [TM] и Lucentis [TM] получили одобрение регулирующих органов для лечения неоваскулярной AMD. Все чаще исследуются препараты против VEGF, чтобы выяснить, могут ли они играть полезную роль при других заболеваниях глаз.

Генерализованная утечка жидкости из крошечных кровеносных сосудов («капиллярная гиперпроницаемость»), наблюдаемая при ДМО, была описана как несколько аналогичная утечке или «гиперпроницаемости», наблюдаемая из аномальных кровеносных сосудов (хориоидальная неоваскуляризация), связанная с ВМД. [10] Терапевтические эффекты блокады изоформы VEGF(165), ранее продемонстрированные при ВМД, были продемонстрированы и при ДМО. В этом конкретном исследовании, подробно описанном ниже, не указывалась степень ишемии желтого пятна у этих пациентов.

Безопасность и эффективность Macugen [TM] оценивали в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования фазы 2, в котором приняли участие 172 пациента с диабетом и ДМО, поражающим центр центральной ямки. Участниками были люди с остротой зрения с максимальной коррекцией (BCVA) от 20/50 до 20/320 в исследуемом глазу и DME с вовлечением центра макулы, для которых исследователь оценил лазерную фотокоагуляцию (в настоящее время стандартное лечение для клинически значимого экссудативный ДМО) можно было безопасно отложить на 16 недель. Интравитреальные инъекции Macugen [TM] или фиктивная инъекция вводились в начале исследования и затем каждые шесть недель. На 36-й неделе 0,3 мг Macugen [TM] значительно превосходили фиктивную инъекцию. Результаты свидетельствовали об увеличении общей остроты зрения (ОЗ), а также о снижении риска потери остроты зрения в глазах с ДМО, получавших интравитреальное введение Макугена [ТМ]. Доза 0,3 мг оказалась наиболее эффективной изученной дозой, но из-за относительно небольшого числа участников исследования авторы не смогли выявить статистические различия между различными дозами.

Авторы сочли, что эти результаты согласуются с установленными и известными эффектами селективной блокады биологической активности VEGF(165) — уменьшение утечки из стенок кровеносных сосудов — и предположили, что они предполагают антипроницаемый эффект в макуле. Большинство нежелательных явлений были преходящими, от легкой до умеренной степени тяжести и относились к инъекции и самой процедуре подготовки, а не к исследуемому лекарственному средству. Macugen [TM] одинаково хорошо переносился системно, без явного повышенного риска сердечных, ишемических или геморрагических нежелательных явлений. [11] Частота серьезных осложнений, связанных с инъекциями, в первую очередь инфекции внутри глаза (эндофтальмит), находилась в пределах исторических контрольных показателей для инъекций в глаз и не ассоциировалась с серьезной потерей зрения. Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что селективное ингибирование VEGF(165) может давать клинически значимые и статистически значимые преимущества при лечении ДМО. Требуется подтверждение этих предварительных наблюдений безопасности Macugen [TM], переносимости пациентами и значительной эффективности у широкого спектра пациентов с ДМО. [10]

В настоящее время появляется все больше данных [12, 13], которые позволяют предположить, что антиVEGF-препараты, как селективные, так и неселективные, могут играть роль в лечении широкого спектра глазных состояний, вызванных развитием аномальных кровеносных сосудов, включая экссудативный ДМО. [14] Необходимы результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований, чтобы подтвердить ранние выводы о безопасности и эффективности небольших открытых проспективных исследований. Однако лазерная фотокоагуляция в настоящее время остается лучшим методом лечения клинически значимого экссудативного ДМО. Основная цель этого типа лазерного лечения — попытаться стабилизировать зрение, а не улучшить его. [15] При ишемической диабетической макулопатии лазерное лечение не подходит, так как ожидается ухудшение зрения. Не существует известного эффективного лечения ишемического ДМО, естественным течением которого является постепенное снижение центрального зрения. Хорошо известно, что ишемия является основным фактором развития и прогрессирования диабетической ретинопатии (ДР). Частично это может быть связано с влиянием VEGF на тонус стенок кровеносных сосудов и сужение мелких кровеносных сосудов. Следовательно, были проведены некоторые исследования, чтобы попытаться оценить влияние лечения анти-VEGF на ишемию сетчатки. Результаты в литературе противоречивы.

Ингибиторы VEGF и ишемия сетчатки:

Neubauer и его коллеги [16] показали, что анти-VEGF-препарат Avastin [TM], который ингибирует все изоформы VEGF, вызывает уменьшение периферической ишемии сетчатки и улучшение остроты зрения у пациентов с диабетической ретинопатией. Они исследовали изменения центральной и периферической ишемии после интравитреального введения Авастина [ТМ] и смогли продемонстрировать на небольшой группе пациентов с ДР, что лечение Авастином [ТМ] улучшило периферическую ишемию в краткосрочной перспективе. Они не увидели признаков нарастания ишемии, как можно было бы опасаться. Ограничения их исследования включают небольшое количество пациентов и короткое последующее наблюдение после однократного введения. Они считают, что наблюдаемое снижение ишемии делает анти-VEGF-терапию многообещающим подходом в лечении ДР, но необходимы дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения.

Напротив, в одном сообщении [17] продемонстрировано ухудшение остроты зрения при использовании Авастина [ТМ] для лечения хронического рефрактерного ДМО у 58-летней женщины, которая прошла несколько предыдущих курсов лечения, включая лазерную фотокоагуляцию и инъекцию триамцинолона в стекловидное тело (стероидное ) инъекции. Авторы считали, что использование Avastin [TM] таким образом усугубляет макулярную ишемию, нарушая и без того хрупкий статус перфузии. Трудно полностью приписать неблагоприятный исход препарату анти-VEGF, но в отчете подчеркивается необходимость более тщательного изучения эффектов анти-VEGF при ишемическом ДМО.

Chung и коллеги [18] ретроспективно проанализировали влияние макулярной ишемии на исход лечения ДМО с помощью Авастина [ТМ]. Они собрали данные о 59 глазах 53 последовательных пациентов и проанализировали их предоперационные визуализирующие тесты (флуоресцентные ангиограммы) на наличие признаков ишемии. Затем они разделили пациентов на две группы, с признаками ишемии и без них, чтобы оценить их результаты. Через 3 месяца после лечения в группе с ишемией острота зрения снизилась примерно с 20/63 до 20/80, тогда как в группе без ишемии острота зрения улучшилась с 20/100 до 20/80. Девять из 18 глаз (50 %) в группе с ишемией и только 9 из 41 глаза (21 %) в группе без ишемии имели потерю зрения > или = 1 строки на диаграмме ETDRS (P = 0,031, Pearson chi). - квадратный тест). Четыре глаза (22%) в группе с ишемией и только 2 глаза (5%) в группе без ишемии потеряли > или = 3 строки (P = 0,042, критерий хи-квадрат Пирсона). Хотя эти данные показывают худшие результаты для пациентов с макулярной ишемией, получавших Авастин [ТМ], по сравнению с пациентами без лечения, они не показывают, как лечение Авастином [ТМ] сравнивается с тем, что могло бы произойти со зрением этих пациентов без какого-либо лечения в начале лечения. все. Как уже обсуждалось, естественным течением ишемического ДМО является снижение остроты зрения, и в настоящее время нет установленного варианта лечения. Исследователи не ожидают, что пациенты с ишемическим ДМО будут чувствовать себя так же хорошо, как пациенты без ишемии, поскольку у них, как правило, более тяжелое заболевание, чем у пациентов без ишемии. В этой конкретной группе оказалось, что исходная острота зрения была намного ниже в неишемической группе, что давало им больше возможностей для улучшения остроты зрения с помощью лечения, чем в неишемической группе, которая в среднем имела лучшую остроту зрения и, вероятно, гораздо меньше отеков, для начала.

Macugen [TM] для ишемического ДМО:

Исследователи решили рассмотреть Macugen [TM] из-за его специфичности и в целом хорошего профиля безопасности, подтвержденного более чем 4 годами. Вполне возможно, что неселективный ингибитор VEGF, который блокирует все изоформы VEGF, может быть более вредным для функции сетчатки в долгосрочной перспективе, чем более селективный антагонист VEGF, который может сохранить несколько более мелких растворимых изоформ VEGF внутри глаза. [19] Ни в одном крупном клиническом исследовании Macugen [TM] не было продемонстрировано повышенного риска серьезных системных нежелательных явлений. [11] Частота нежелательных явлений со стороны глаз при лечении ВМД низкая [20]. Как обсуждалось выше, Macugen [TM] успешно применялся при экссудативном ДМО, но его эффективность при ишемическом ДМО, лечения которого в настоящее время не существует, остается неизвестной.

Исследователи планируют использовать Macugen [TM] для лечения 30 пациентов с ишемическим ДМО. Исследователи диагностируют макулярную ишемию, оценивая размер фовеолярной аваскулярной зоны (ФАЗ). Это область в центре макулы. Обычно он лишен кровеносных сосудов, чтобы обеспечить максимальную четкость зрения. ФАЗ может быть аномально увеличена и иметь неравномерную форму у пациентов с диабетом, что является обязательным условием для диагностики ишемического ДМО. Считается, что увеличение FAZ является признаком сниженного кровотока, возможно, связанного с эффектами VEGF и связанным со снижением зрения. Макуген [ТМ] будет назначаться в стандартной дозе, которая используется для лечения ВМД и которая была определена как наиболее эффективная в исследовании фазы 2 Макугена [ТМ] при ДМО, т.е. 0,3 мг. Нашим первичным результатом будет изменение размера ФАЗ, а во вторую очередь мы хотели бы искать изменение толщины сетчатки в центре макулы или изменение остроты зрения. Исследователи надеются, что это пилотное исследование прояснит, может ли Macugen [TM] обратить вспять некоторые эффекты VEGF (165) и быть полезным для людей с ишемическим ДМО, более тяжелым концом спектра ДМО.