Macugen intravitreale per l'edema maculare diabetico ischemico (MIDME)

Edema maculare diabetico:

Una combinazione di aumento della longevità e aumento dell'obesità sta causando un aumento dell'incidenza del diabete e delle sue complicanze associate come la retinopatia diabetica. Quasi tutti i pazienti con diabete mellito di tipo 1 (DM) sviluppano alcuni segni di retinopatia e circa il 60% dei pazienti con DM di tipo 2 sviluppa retinopatia diabetica. Di quelli con DM di tipo 2, l'edema maculare diabetico (DME) è la causa più comune di ridotta acuità visiva. [1]

Il DME è una delle principali cause di perdita della vista nelle persone in età lavorativa nel mondo sviluppato. Colpisce la funzione della macula, una parte fondamentale della retina che viene utilizzata per la visione centrale. Nel DME ci sono cambiamenti strutturali anormali nelle pareti dei vasi sanguigni che portano alla fuoriuscita di fluidi e proteine ​​dai vasi sanguigni. [2, 3] Il DME può essere classificato come ischemico o essudativo, in base al problema sottostante dominante. Nel DME ischemico, il problema principale è una riduzione del flusso sanguigno alla macula che provoca una ridotta visione centrale e gonfiore dei tessuti retinici in quest'area. [4] Nel DME essudativo, l'eccessiva fuoriuscita di liquido dai vasi sanguigni attorno alla macula determina un ispessimento o un rigonfiamento della retina e una conseguente riduzione della visione centrale. C'è spesso una combinazione di ischemia ed essudazione.

Fattore di crescita endoteliale vascolare:

Una sostanza chimica chiamata fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) è stata implicata come una potenziale causa delle anomalie osservate nel DME. È stato dimostrato che modula la crescita e il modello dei vasi sanguigni, il tono e la permeabilità delle loro pareti e fa sì che i globuli bianchi vengano attirati verso le pareti interne dei vasi sanguigni. [5, 6] I ruoli effettivi svolti dal VEGF dipendono in parte dalle esigenze dei tessuti in cui agisce. [5] Gli studi sulle malattie dell'occhio che comportano lo sviluppo anomalo di nuovi vasi sanguigni, come la degenerazione maculare neovascolare legata all'età (AMD) e la retinopatia diabetica proliferativa (PDR), hanno dimostrato un ruolo centrale per il VEGF. È stato anche implicato nello sviluppo di alcuni dei problemi associati all'occlusione della vena retinica centrale (CRVO) e DME. Il VEGF esiste in una varietà di sottotipi, chiamati "isoforme", ciascuno descritto dal numero di amminoacidi (i mattoni delle proteine) che contiene. Le diverse isoforme del VEGF hanno attività distinte in diversi siti del corpo e dei suoi vari tessuti. [7] Questo può in parte aiutare a spiegare come il VEGF sia in grado di suscitare una tale varietà di funzioni all'interno dei vasi sanguigni e oltre. [5]

Un ruolo per gli inibitori del VEGF nell'occhio:

Macugen [TM] (OSI-Eyetech, Inc. e Pfizer, Inc.), noto anche come pegaptanib, è un farmaco che ha la capacità di bloccare una delle isoforme del VEGF chiamata VEGF(165), lasciando gli altri tipi di VEGF inalterato [8]. Inibisce la quantità di fuoriuscita di fluido attraverso le pareti dei vasi sanguigni. È stato dimostrato che VEGF(165) da solo media lo sviluppo anormale di nuovi vasi sanguigni nell'occhio e la sua inattivazione da parte di Macugen [TM] inibisce lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni osservato nei pazienti con AMD neovascolare [8] senza influenzare il normale sviluppo dei vasi sanguigni, che è supportato dall'isoforma VEGF(121). Inoltre, studi su modelli animali hanno dimostrato che l'iniezione di Macugen [TM] nel fluido nella parte posteriore dell'occhio ("iniezione intravitreale") può inibire o addirittura mostrare segni di inversione del tipico danno ai vasi sanguigni che si verifica nel diabete. [9] Questi risultati suggeriscono che il Macugen intravitreale [TM] potrebbe fornire un trattamento sicuro ed efficace sia contro lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni anomali nell'occhio sia contro il danno indotto dal diabete ai vasi sanguigni della retina. [6] Hanno costituito la base per studi controllati randomizzati che esaminano l'efficacia di Macugen [TM] come terapia per AMD e DME. [8]

Esistono altri inibitori del VEGF o farmaci "antiVEGF". Questi includono Avastin [TM] (bevacizumab, Genentech, Inc) e Lucentis [TM] (ranibizumab, Genentech, Inc.) che si legano e inibiscono tutte le isoforme del VEGF, a differenza di Macugen [TM] che è specifico per il VEGF(165) . Ad oggi, Macugen [TM] e Lucentis [TM] hanno ricevuto l'approvazione normativa per il trattamento dell'AMD neovascolare. Sempre più farmaci antiVEGF vengono esaminati per vedere se potrebbero svolgere un ruolo benefico in altre condizioni oculari.

La fuoriuscita generalizzata di fluido da minuscoli vasi sanguigni ("iperpermeabilità capillare") osservata nel DME è stata descritta come in qualche modo analoga alla fuoriuscita o "iperpermeabilità" osservata dai vasi sanguigni anomali (neovascolarizzazione coroideale) associata all'AMD. [10] Gli effetti terapeutici del blocco dell'isoforma VEGF(165) precedentemente dimostrati nell'AMD sono stati dimostrati nel DME. Quel particolare studio, dettagliato di seguito, non ha specificato il grado di ischemia maculare che questi pazienti avevano.

La sicurezza e l'efficacia di Macugen [TM] sono state valutate in uno studio di fase 2 randomizzato, controllato con sham, in doppio cieco, che ha arruolato 172 soggetti diabetici con DME che colpisce il centro della fovea. I partecipanti erano individui con una migliore acuità visiva corretta (BCVA) tra 20/50 e 20/320 nell'occhio dello studio e DME coinvolgente il centro della macula per i quali lo sperimentatore ha giudicato la fotocoagulazione laser (attualmente il trattamento standard per clinicamente significativo essudativo DME) potrebbe essere tranquillamente trattenuto per 16 settimane. Le iniezioni intravitreali di Macugen [TM], o una finta iniezione, sono state somministrate al basale e successivamente ogni sei settimane. Alla settimana 36, ​​0,3 mg di Macugen [TM] erano significativamente superiori all'iniezione fittizia. I risultati hanno suggerito un aumento complessivo dell'acuità visiva (VA) e un ridotto rischio di perdita di VA negli occhi con DME trattati con Macugen intravitreale [TM]. La dose di 0,3 mg sembrava essere la dose più efficace studiata, ma a causa del numero relativamente piccolo di partecipanti allo studio, gli autori non sono stati in grado di identificare differenze statistiche tra le diverse dosi somministrate.

Gli autori hanno ritenuto che questi risultati fossero coerenti con gli effetti stabiliti e noti del blocco selettivo della bioattività di VEGF(165) - diminuzione della fuoriuscita dalle pareti dei vasi sanguigni - e hanno ipotizzato che suggerissero un effetto anti-permeabilità a livello della macula. La maggior parte degli eventi avversi è stata transitoria, di gravità da lieve a moderata e attribuita all'iniezione e alla procedura di preparazione stessa, piuttosto che al farmaco in studio. Macugen [TM] è stato ugualmente ben tollerato a livello sistemico, senza un apparente aumento del rischio di eventi avversi cardiaci, ischemici o emorragici. [11] I tassi di gravi complicanze correlate all'iniezione, in particolare l'infezione all'interno dell'occhio (endoftalmite), rientravano nell'intervallo dei parametri storici di riferimento delle iniezioni nell'occhio e non erano associati a una grave perdita della vista. Questi risultati preliminari forniscono la prova che l'inibizione selettiva del VEGF(165) può produrre un beneficio clinicamente significativo e statisticamente significativo nel trattamento del DME. È necessaria la conferma di queste osservazioni preliminari sulla sicurezza di Macugen [TM], sulla tolleranza del paziente e sull'efficacia significativa in un ampio spettro di pazienti con DME. [10]

Vi è ora un numero crescente di evidenze [12, 13] che suggeriscono che potrebbe esserci un ruolo per i farmaci antiVEGF, sia selettivi che non selettivi, nel trattamento dell'ampia gamma di condizioni oculari causate dallo sviluppo di vasi sanguigni anomali, tra cui DME essudativo. [14] I risultati di ampi studi randomizzati e controllati sono necessari per confermare i primi risultati di sicurezza ed efficacia di piccoli studi prospettici in aperto. Il trattamento di fotocoagulazione laser, tuttavia, rimane l'attuale miglior trattamento per il DME essudativo clinicamente significativo. Lo scopo principale di questo tipo di trattamento laser è cercare di stabilizzare la vista piuttosto che migliorarla. [15] Nella maculopatia diabetica ischemica il trattamento laser non è un'opzione in quanto ci si aspetterebbe che peggiori la vista. Non esiste un trattamento efficace noto per il DME ischemico, la cui storia naturale è di un graduale declino della visione centrale. L'ischemia è ben noto per essere un fattore importante nello sviluppo e nella progressione della retinopatia diabetica (DR). Può essere dovuto in parte agli effetti del VEGF sul tono delle pareti dei vasi sanguigni e sul restringimento dei piccoli vasi sanguigni. Di conseguenza sono stati condotti alcuni studi per provare a valutare l'effetto del trattamento antiVEGF sull'ischemia retinica. I risultati in letteratura sono contrastanti.

Inibitori del VEGF e ischemia retinica:

Neubauer e colleghi [16] hanno mostrato che il farmaco anti-VEGF Avastin [TM], che inibisce tutte le isoforme del VEGF, ha causato una riduzione dell'ischemia retinica periferica e un miglioramento dell'acuità visiva nei pazienti con retinopatia diabetica. Hanno studiato i cambiamenti nell'ischemia centrale e periferica dopo l'iniezione intravitreale di Avastin [TM] e sono stati in grado di dimostrare in una piccola serie di pazienti con DR che il trattamento con Avastin [TM] ha migliorato l'ischemia periferica a breve termine. Non hanno visto alcuna prova di ischemia crescente, come si potrebbe temere. I limiti del loro studio includono il piccolo numero di pazienti e il breve follow-up dopo una sola somministrazione. Ritengono che la riduzione osservata dell'ischemia renda la terapia anti-VEGF un approccio promettente nel trattamento della DR, ma sono necessarie ulteriori indagini con tempi di follow-up più lunghi.

Al contrario, un singolo case report [17] ha dimostrato un deterioramento dell'AV con l'uso di Avastin [TM] per il DME cronico e refrattario in una donna di 58 anni che era stata sottoposta a molteplici trattamenti precedenti tra cui la fotocoagulazione laser e il triamcinolone intravitreale (steroide ) iniezioni. Gli autori hanno ritenuto che l'uso di Avastin [TM] in questo modo esacerbasse l'ischemia maculare interrompendo uno stato di perfusione già fragile. È difficile attribuire completamente lo scarso esito al farmaco antiVEGF, ma il rapporto evidenzia la nostra necessità di esaminare più da vicino gli effetti dell'antiVEGF nel DME ischemico.

Chung e colleghi [18] hanno analizzato retrospettivamente l'effetto dell'ischemia maculare sull'esito del trattamento del DME con Avastin [TM]. Hanno raccolto dati su 59 occhi di 53 pazienti consecutivi e analizzato i loro test di imaging preoperatori (angiogrammi con fluoresceina) per i segni di ischemia. Hanno poi diviso i pazienti in due gruppi, quelli con e senza segni di ischemia, al fine di valutare i loro esiti. 3 mesi dopo il trattamento, il gruppo con ischemia ha mostrato una riduzione dell'acuità visiva da circa 20/63 a 20/80, mentre il gruppo senza ischemia ha mostrato un miglioramento dell'acuità visiva da 20/100 a 20/80. Nove su 18 occhi (50%) nel gruppo ischemico, ma solo 9 su 41 occhi (21%) nel gruppo non ischemico, hanno sperimentato perdite visive di> o = 1 linea sul grafico ETDRS (P = 0,031, Pearson chi -test quadrato). Quattro occhi (22%) nel gruppo ischemico, ma solo 2 occhi (5%) nel gruppo non ischemico, hanno perso> o = 3 linee (P = 0,042, test del chi quadrato di Pearson). Mentre questi dati mostrano un esito peggiore per i pazienti con ischemia maculare trattati con Avastin [TM], rispetto a quelli senza, non mostrano come il trattamento con Avastin [TM] si confronti con ciò che sarebbe accaduto alla vista di questi pazienti senza alcun trattamento a Tutto. Come già discusso, la storia naturale del DME ischemico è di un declino dell'acuità visiva e attualmente non esiste un'opzione terapeutica stabilita. I ricercatori non si aspetterebbero che i pazienti con DME ischemico si comportassero bene come quelli senza ischemia poiché tendono ad avere una malattia molto più grave rispetto a quelli senza ischemia. In questo particolare gruppo sembra che l'acuità basale fosse molto più scarsa nel gruppo non ischemico, il che dava loro maggiori possibilità di miglioramento dell'acuità visiva con il trattamento rispetto al gruppo non ischemico che aveva, in media, una migliore acuità visiva, e probabilmente molto meno edema, tanto per cominciare.

Macugen [TM] per DME ischemico:

I ricercatori hanno scelto di esaminare Macugen [TM] a causa della sua specificità e del profilo di sicurezza generalmente buono che è stato ora convalidato per >4 anni. È possibile che un inibitore del VEGF non selettivo che blocca tutte le isoforme del VEGF possa essere più dannoso per la funzione retinica a lungo termine rispetto a un antagonista del VEGF più selettivo che potrebbe risparmiare molte delle isoforme del VEGF solubili più piccole all'interno dell'occhio. [19] Nessun aumento del rischio di gravi eventi avversi sistemici è stato dimostrato in nessuno dei principali studi clinici di Macugen [TM]. [11] L'incidenza di eventi avversi oculari quando utilizzata per il trattamento dell'AMD è bassa [20]. Come discusso in precedenza, Macugen [TM] è stato utilizzato con beneficio nel DME essudativo, ma la sua efficacia nel DME ischemico, per il quale non esiste attualmente alcun trattamento disponibile, rimane sconosciuta.

I ricercatori prevedono di utilizzare Macugen [TM] per trattare 30 pazienti con DME ischemico. Gli investigatori diagnosticheranno l'ischemia maculare valutando la dimensione della zona avascolare foveale (FAZ). Questa è l'area al centro della macula. Di solito è privo di vasi sanguigni per massimizzare la chiarezza visiva. La FAZ può essere ingrandita in modo anomalo e irregolare nei pazienti con diabete e questo è un requisito per la diagnosi di DME ischemico. Si ritiene che l'allargamento della FAZ sia un segno di riduzione del flusso sanguigno, probabilmente correlato agli effetti del VEGF, ed è associato a una visione ridotta. Macugen [TM] verrà somministrato alla dose standard utilizzata per il trattamento dell'AMD e quella che è stata identificata come più efficace nello studio di fase 2 di Macugen [TM] nel DME, ovvero 0,3 mg. Il nostro risultato primario sarà il cambiamento delle dimensioni della FAZ e secondariamente vorremmo cercare un cambiamento nello spessore della retina al centro della macula o un cambiamento nell'acuità visiva. I ricercatori sperano che questo studio pilota chiarisca se Macugen [TM] potrebbe essere in grado di invertire alcuni degli effetti del VEGF(165) e di essere di beneficio per quelli con DME ischemico, l'estremità più grave dello spettro DME.