アテローム性動脈硬化性腎動脈狭窄症の内科的および血管内治療（METRAS研究） (METRAS)

背景 腎アテローム性動脈硬化性狭窄 (RAS) は、二次性高血圧 (HT) のますます一般的な原因であり、高齢者集団における腎代替療法を必要とする末期腎不全の最初の原因の 1 つになりつつあります。 アテローム性動脈硬化性 RAS は、脳卒中、冠状動脈性心臓、および末梢血管疾患による罹患率と死亡率のかなりの過剰率につながる高い心血管リスクプロファイルと関連しています。

降圧薬療法と集中的な危険因子管理における最近の進歩により、経皮的腎血管形成術 (PTRAS) と薬物療法を比較する前向き無作為化試験の実施が促されました。 予想外に、これらの試験では、効果的な薬物療法に加えた場合の血行再建術の説得力のある利点を示すことができませんでした。 しかし、彼らには深刻な限界があり、多くの批判を引き起こし、結論の重みに限定されていました. したがって、臨床医は、血行再建術を行うべきかどうか、またどのような患者に行うべきかについて、依然として不確実なままです。

最適化された患者選択戦略を利用した研究デザインと、厳しい実験的エンドポイントの使用のみが、これらの不確実性を解決し、アテローム性動脈硬化性 RAS の増加する集団のより良い臨床管理につながると考えられます。

目的。 METRAS 研究の主な目的は、99TcDTPA 連続腎シンチスキャンで評価して、PTRAS による血行再建術が虚血性腎臓の糸球体濾過率を維持するための最適な医学的治療よりも優れているか同等であるかどうかを判断することです。

二次的な目的（適切なセクションを参照）は、2つの治療法が血圧（BP）の低下、全体的な腎機能の維持、および高血圧の標的臓器の損傷の軽減において同等であるかどうかを判断することです.

設計: 前向き多施設無作為化非盲検 2 アーム研究。 入学。 適格な患者は、片側性または両側性RASの臨床的および/または放射線学的証拠を伴う、両方の性別の成人高血圧症を伴います。 RAS の臨床的証拠は、原因不明の腎機能障害 (GFR < 60 ml/分)、制御不能または難治性の高血圧 (生活習慣の対策および適切な用量の利尿薬を含む少なくとも 3 つの薬剤に抵抗性であり、収縮期血圧および拡張期血圧を低下させることができないと定義される) です。目標) および/または ACE 阻害剤の投与後の腎機能の著しい悪化 (血清クレアチニンの 20% 増加) および/または腹部の出血および/または他の部位のアテローム性動脈硬化の関与の証拠。

アテローム性動脈硬化性 RAS の放射線学的証拠は、腎動脈の近位部分の狭窄および angioCT でのその主な分岐によって定義されます。 Angio-CTに加えて、患者はDuplexスキャンを受けて腎血管硬化症を除外します。後者は、血管再生の結果の評価にバイアスをかける可能性があるためです。

適格な被験者は、METRAS研究への参加が提供され、書面によるインフォームドコンセントに署名する必要があります。

包含基準：主腎動脈またはその主要な枝に影響を与えるRASのアンギオCTの証拠> 70％、または狭窄後の拡張を伴う<70の場合 除外基準：専用のセクションを参照してください。

慣らし。 適格な患者は、BP治療、LDLコレステロール、ホモシステイン、および血糖コントロールが最適化される4週間の慣らし期間を経ます。

すべての患者は、研究期間を通じて、ASAに不耐性の場合はアスピリンまたはチクロピジン、またはASAおよびチクロピジンに不耐性の場合はクロピドグレルによる抗血小板治療を受けます。

AngioCT は、腹部大動脈と腎動脈の解剖学と病理学を評価するために実行されます。 RAS ローカリゼーションは、2 人の経験豊富な放射線科医によって盲目的に評価されます。 血管CTによる腎機能の悪化の可能性を最小限に抑えるための予防措置が採用されます。

99mTc-DTPA 腎シンチグラフィーは、利用可能なガイドラインに従って、カプトプリル投与の前後に 2 日間連続して実行されます。

ACEI / ARBによる治療は、シンチグラフィーの前に3〜7日間（薬物の半減期に応じて）停止されます。 ACEI 離脱が安全でないと判断された場合、カプトプリルシンチグラフィーは省略され、ベースラインの 99mTc-DTPA シンチグラフィーのみが実行されます。

イメージングからのすべてのオンサイト測定値は、パドバ大学のコアラボによって検証されます。

腎機能は、MDRD式とクレアチニンの逆数で評価されます。

標的臓器損傷 (TOD)。 ＬＶ質量指数、相対厚さ、Ｅ／Ａ波ピーク流速および組織ドップラーの評価を伴うドップラーによる経胸壁心エコー図を使用して、ＬＶリモデリングおよび拡張期充満の変化を検出する。 脈波速度の測定、および増強指数は、大動脈硬化および血管損傷の変化を追跡するために使用されます。

血圧。クリニックおよび外来血圧モニタリング（ABPM）を実行して、各治療群の血圧変化を評価します。 ABPM は、昼と夜の血圧変動 (滑らかさ指数) を決定するために使用されます。

ランダム化。 RIと片側/両側狭窄の存在の両方を考慮したマッチングアルゴリズムを使用して、患者を2つの治療アームにランダムに割り当てます。 この無作為化戦略により、RIの分布が類似している患者と、各治療群で片側性および両側性狭窄を有する同数の患者を得ることができます。

サンプルサイズ。 検出力の計算 (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) は、16% の脱落率、8.0 ml/分の共通標準偏差、各治療アームのサンプル サイズが等しいと仮定し、2 グループの t 検定を使用して、両側有意水準 0.05、1 腕あたり 30 人の患者で、我々の研究は 90% の検出力を持ち、7.5 ml/分の血管新生 (または未処理の対照腎臓) における GFR の平均値の差を検出します。

治療アーム

1. 血行再建。 この治療法に無作為に割り付けられた患者は、腎動脈のステント留置術を伴うデジタル スキャン血管造影法 (DSA) および PTA を受けます。 PTAは、口または体幹レベルで行われます。 より遠位の動脈血管を含む狭窄は記録され、データ分析のために考慮されますが、治療されません。 血行再建術に無作為に割り付けられた患者は、降圧薬レジメンを継続します。 目標血圧値を追求する目的で、薬の用量と数が減量されます。
2. 医学的治療 医学的治療に無作為に割り付けられた患者は、慣らし期間中に血圧目標に到達するように最適化された降圧薬レジメンのみを継続します。

実験的エンドポイント。 虚血性腎臓において ９９ ＴｃＤＴＰＡによって評価されたＧＦＲの絶対値を量的変数として使用し、各時点で群間で比較する。 さらに、Cox 回帰分析の目的で、虚血性腎臓の GFR が 5 ml/分未満であると定義される腎喪失のカテゴリー定義が使用され、そのようなエンドポイントの達成率が比較されます。

潜在的な交絡因子。 心血管リスクの違いによる悪影響を最小限に抑えるために、必要に応じて抗血小板薬、脂質低下薬、および抗糖尿病薬をすべての患者に投与し、導入期間全体を通じて、導入期間の終了時に達成されたのと同じ用量で維持します。勉強。 治療群間の交絡因子の不均衡な分布の可能性は、傾向スコア (8、9) を計算し、それを Cox 回帰分析に入力することによって処理されます。

ファローアップ。 訪問は、血行再建術または医学療法の開始後1、3、6、12、および24か月に予定されます。 その後、研究は観察環境で継続され、外来患者は6か月間隔で5年間予定されています。

データ収集。 データは、特別に設計されたデータベースとフォーム (Open Clinicala で作成; http://www.openclinica.org) を使用して収集されます。 それらはリアルタイムで監視され、コアラボで分析されます。

統計分析。 各時点でのグループ間の虚血性腎臓におけるGFRの比較（血行再建術と薬物療法）は、t検定、潜在的な交絡因子を調整した反復測定ANOVA、上記で定義した腎機能喪失のCox回帰モデルを使用して実行されます。 サブグループ分析（片側狭窄と両側狭窄の比較）も同様に行われます。 ROC 曲線を使用して、ベースラインの 99mTc DTPA シンチスキャン由来の指標が、経時的な GFR の変化を参照として使用して治療の結果を予測できるかどうかを判断します。 Bland-Altman プロットと分析を使用して、シスタチンを使用して得られた GFR の推定値を比較し、参照として全体的な (左右の腎臓) GFR を使用します。

多変量技術と、血行再建術と内科的治療率グループの間で異なるすべての関連共変数を考慮する傾向スコアを使用して、治療群間の交絡因子の不均衡な分布の可能性のある不都合な影響を回避します (D'Agostino RB、 Jr. Circulation 2007; Maiolino G. JCEM 2008)。

予想された結果。 Metras 試験は、虚血性腎における GFR として評価された腎機能の悪化を防ぐ上で、最適な薬物療法を伴う PTRAS による腎血行再建術が最適な薬物療法単独よりも優れているか同等であるかを明らかにするものです。

Radermacher らによる以前の研究では、不可逆的な腎微小血管の変化の存在が示唆されました。 腎血管硬化症は、患者が血行再建術の恩恵を受けるのを妨げる可能性があります。 実際、クレアチニンクリアランスを測定することによって評価されるように、ドップラー分析で0.80を超える腎内抵抗指数（RI）は、BPまたは腎機能の改善を予測しないと主張されました. ただし、後者は全体的な機能の指標であるため、虚血性腎臓の GFR に関する情報は提供されません。

この研究は、RI値を一致させるために患者を無作為化することにより、血管内治療が腎血管硬化症患者でもGFR損失を遅らせることができるかどうかを明らかにすることが期待されています.

さらに、副次的評価項目を満たすことで、血圧低下、腎および主要な心血管イベントの発生率、アテローム性動脈硬化性 RAS 患者の血管内治療の有無による生活の質の変化など、いくつかの臨床的に関連する問題を明らかにするのに役立ちます。

調査期間。 METRAS 研究は 5 年間続きます。 この時間間隔は、腎臓および主要な心血管イベントを登録するのに十分であると予想されます。

センター。 この研究は、イタリア動脈高血圧学会（SIIA）内で実施され、研究に重要な力を与えるために必要な患者数の無作為化を達成します。

パドバのコアラボが適格な患者を裁定し、患者を無作為化します。

結論と展望。 METRAS 研究は、非常に議論の多い質問に対する決定的な答えを提供するように設計されています: 血管形成術は、ステント留置術と組み合わせて、腎機能の悪化を防ぐための最適な医学的治療単独と同等の最適な医学的治療と関連しており、虚血性腎臓の GFR として評価されていますか? 全体の GFR ではなく、虚血性腎の GFR として評価されるように、腎機能の低下を評価することからなる新しいアプローチは、PTRAS が機能低下から動脈狭窄を伴う腎臓を保護できるかどうかを明らかにします。