Medizinische und endovaskuläre Behandlung der atherosklerotischen Nierenarterienstenose (METRAS-Studie) (METRAS)

Hintergrund Atherosklerotische Nierenstenose (RAS) ist eine zunehmend vorherrschende Ursache für sekundären Bluthochdruck (HT) und entwickelt sich zu einer der ersten Ursachen für Nierenversagen im Endstadium, das in einer alternden Bevölkerung eine Nierenersatztherapie erfordert. Atherosklerotisches RAS ist mit einem hohen kardiovaskulären Risikoprofil verbunden, was zu einer beträchtlichen Überschussrate an Morbidität und Mortalität durch Schlaganfälle, koronare Herzkrankheiten und periphere Gefäßerkrankungen führt.

Jüngste Fortschritte in der antihypertensiven medikamentösen Therapie und im intensiven Management von Risikofaktoren veranlassten die Durchführung prospektiver randomisierter Studien, in denen die perkutane renale Angioplastie (PTRAS) mit einer medikamentösen Therapie verglichen wurde. Unerwarteterweise zeigten diese Studien keine überzeugenden Vorteile der Revaskularisierung, wenn sie zu einer wirksamen medizinischen Therapie hinzugefügt wird. Sie hatten jedoch schwerwiegende Einschränkungen, die eine Reihe von Kritikpunkten hervorriefen, und beschränkten sich auf das Gewicht ihrer Schlussfolgerungen. Daher bleiben Ärzte immer noch unsicher, ob und bei welchen Patienten eine Revaskularisierung durchgeführt werden sollte.

Es ist denkbar, dass nur ein Studiendesign, das eine optimierte Patientenauswahlstrategie und die Verwendung harter experimenteller Endpunkte nutzt, diese Unsicherheiten auflösen und somit zu einem besseren klinischen Management der zunehmenden Population mit atherosklerotischem RAS führen könnte.

Ziele. Das primäre Ziel der METRAS-Studie ist die Feststellung, ob die Revaskularisierung mittels PTRAS einer optimalen medizinischen Behandlung zum Erhalt der glomerulären Filtrationsrate in der ischämischen Niere überlegen oder gleichwertig ist, wie durch einen sequentiellen 99TcDTPA-Nierenszintiscan beurteilt.

Sekundäre Ziele (siehe entsprechenden Abschnitt) sind die Feststellung, ob die beiden Behandlungen bei der Senkung des Blutdrucks (BP), der Aufrechterhaltung der allgemeinen Nierenfunktion und der Rückbildung von Schäden in den Zielorganen des Bluthochdrucks gleichwertig sind.

Design: prospektive, multizentrische, randomisierte, unverblindete zweiarmige Studie. Einschreibung. Geeignete Patienten sind erwachsene Bluthochdruckpatienten beiderlei Geschlechts mit klinischem und/oder radiologischem Nachweis eines einseitigen oder beidseitigen RAS. Klinische Anzeichen für RAS sind eine ungeklärte Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min), unkontrollierte oder refraktäre Hypertonie (definiert als Resistenz gegen Lebensstilmaßnahmen und gegen mindestens 3 Medikamente, einschließlich eines Diuretikums in angemessenen Dosen, mit Versagen bei der Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks). Ziel) und/oder signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion (20 % Anstieg des Serum-Kreatinins) nach Verabreichung von ACE-Hemmern und/oder Bauchschmerzen und/oder Anzeichen einer atherosklerotischen Beteiligung anderer Stellen.

Der radiologische Nachweis eines atherosklerotischen RAS wird durch eine Stenose des proximalen Abschnitts der Nierenarterie und ihrer Hauptbifurkationen im AngioCT definiert. Neben der Angio-CT werden die Patienten einem Duplex-Scan unterzogen, um eine Nephroangiosklerose auszuschließen, da letztere die Beurteilung des Ergebnisses der Revaskularisation beeinflussen könnte.

Geeigneten Probanden wird die Teilnahme an der METRAS-Studie angeboten und sie müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen.

Einschlusskriterien: Angio-CT-Nachweis eines RAS, das die Hauptnierenarterie oder ihre Hauptäste > 70 % betrifft, oder, wenn < 70, mit poststenotischer Dilatation. Ausschlusskriterien: siehe entsprechender Abschnitt.

Einlaufen. Geeignete Patienten durchlaufen eine 4-wöchige Einlaufphase, in der die Behandlung von Blutdruck, LDL-Cholesterin, Homocystein und glykämischer Kontrolle optimiert wird.

Alle Patienten erhalten während des gesamten Studienzeitraums eine Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin oder Ticlopidin bei ASS-Intoleranz oder Clopidogrel bei ASS- und Ticlopidin-Intoleranz.

AngioCT wird durchgeführt, um die Anatomie und Pathologie der abdominalen Aorta und der Nierenarterie zu beurteilen. Die RAS-Lokalisierung wird blind von 2 erfahrenen Radiologen beurteilt. Es werden Vorsichtsmaßnahmen getroffen, um die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion mit AngioCT zu minimieren.

Die 99mTc-DTPA-Nierenszintigraphie wird gemäß den verfügbaren Richtlinien an 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor und nach der Verabreichung von Captopril durchgeführt.

Die Behandlung mit ACEI/ARB wird für 3-7 Tage (abhängig von der Halbwertszeit des Medikaments) vor der Szintigraphie unterbrochen. Wenn das Absetzen von ACEI als unsicher erachtet wird, wird die Captopril-Szintigraphie weggelassen und nur eine 99mTc-DTPA-Szintigraphie zu Studienbeginn durchgeführt.

Alle Vor-Ort-Messungen aus der Bildgebung werden von einem Kernlabor an der Universität Padua validiert.

Die Nierenfunktion wird mit der MDRD-Formel und dem Kehrwert von Kreatinin beurteilt.

Zielorganschaden (TOD). Transthorakales Echokardiogramm mit Doppler mit Beurteilung des LV-Massenindex, der relativen Dicke, der E/A-Wellen-Spitzenflussgeschwindigkeitsrate und des Gewebedopplers wird verwendet, um Veränderungen im LV-Umbau und der diastolischen Füllung zu erkennen. Die Messung der Pulswellengeschwindigkeit und des Augmentationsindex wird verwendet, um die Änderungen der Aortensteifigkeit und der Gefäßschädigung zu verfolgen.

BP. Eine klinische und ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM) wird durchgeführt, um die Blutdruckänderungen in jedem Behandlungsarm zu bewerten. ABPM wird verwendet, um die BP-Variabilität (Smoothness Index) bei Tag und Nacht zu bestimmen.

Randomisierung. Ein Matching-Algorithmus, der sowohl den RI als auch das Vorhandensein einer unilateralen/bilateralen Stenose berücksichtigt, wird verwendet, um die Patienten nach dem Zufallsprinzip den beiden Behandlungsarmen zuzuordnen. Diese Randomisierungsstrategie wird es uns ermöglichen, Patienten mit ähnlicher Verteilung von RI und eine gleiche Anzahl von Patienten mit unilateraler und bilateraler Stenose in jedem Behandlungsarm zu erhalten.

Stichprobengröße. Power-Berechnung (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) zeigte, dass unter der Annahme einer Drop-out-Rate von 16 % eine gemeinsame Standardabweichung von 8,0 ml/min, eine gleiche Stichprobengröße in jedem Behandlungsarm, unter Verwendung eines Zwei-Gruppen-t-Tests mit a 0,05 2-seitiges Signifikanzniveau, bei 30 Patienten pro Arm hat unsere Studie eine 90%ige Power, um einen Unterschied in den Mittelwerten der GFR in der vaskularisierten (oder unbehandelten Kontrollniere) von 7,5 ml/min zu erkennen.

Behandlungsarme

1. Revaskularisierung. Die für diese Behandlung randomisierten Patienten werden einer digitalen Scan-Angiographie (DSA) und PTA mit Stenting der Nierenarterie unterzogen. PTA wird am Ostium oder auf Trunkusebene durchgeführt. Stenosen, die distalere arterielle Gefäße betreffen, werden erfasst und für die Datenanalyse berücksichtigt, aber nicht behandelt. Die für die Revaskularisierung randomisierten Patienten werden ihre Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten fortsetzen. Die Dosis und Anzahl der Medikamente wird mit dem Ziel heruntertitriert, die Ziel-BD-Werte zu erreichen.
2. Medizinische Therapie Die Patienten, die randomisiert einer medizinischen Behandlung zugeteilt wurden, werden nur mit dem antihypertensiven Medikament behandelt, das optimiert wurde, um das BP-Ziel während der Einlaufphase zu erreichen.

Experimentelle Endpunkte. Der Absolutwert der GFR, bestimmt durch 99TcDTPA in der ischämischen Niere, wird als quantitative Variable verwendet und zu jedem Zeitpunkt zwischen den Gruppen verglichen. Darüber hinaus wird für die Zwecke der Cox-Regressionsanalyse eine kategoriale Definition des Nierenverlusts, definiert als eine GFR in der ischämischen Niere von < 5 ml/min, verwendet und die Erreichungsrate eines solchen Endpunkts verglichen.

Mögliche Störfaktoren. Um die ungünstigen Auswirkungen von Unterschieden im kardiovaskulären Risiko zu minimieren, werden allen Patienten bei Bedarf Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker und Antidiabetika verabreicht und während der gesamten Dauer in derselben Dosierung beibehalten, die am Ende der Einlaufphase erreicht wurde lernen. Der möglichen unausgewogenen Verteilung von Confoundern zwischen den Behandlungsarmen wird durch die Berechnung des Propensity-Scores (8, 9) und dessen Eingabe in die Cox-Regressionsanalyse Rechnung getragen.

Nachverfolgen. Besuche werden 1, 3, 6, 12 und 24 Monate nach der Revaskularisierung oder dem Beginn der medizinischen Therapie geplant. Die Studie wird dann in einer Beobachtungsumgebung mit ambulanten Besuchen fortgesetzt, die in 6-Monats-Intervallen für 5 Jahre geplant sind.

Datensammlung. Daten werden unter Verwendung speziell entworfener Datenbanken und Formulare gesammelt (erstellt in Open Clinica; http://www.openclinica.org); Sie werden in Echtzeit überwacht und anschließend im Kernlabor analysiert.

Statistische Analyse. Der Vergleich der GFR in der ischämischen Niere zwischen den Gruppen (Revaskularisierung vs. medikamentöse Therapie) zu jedem Zeitpunkt wird unter Verwendung von t-Test, ANOVA mit wiederholter Messung mit Anpassung potenzieller Störfaktoren, Cox-Regressionsmodell für Verlust der Nierenfunktion wie oben definiert durchgeführt. Eine Subgruppenanalyse (Vergleich unilateraler vs. bilateraler Stenose) wird in ähnlicher Weise durchgeführt. ROC-Kurven werden verwendet, um zu bestimmen, ob die vom Szintiscan abgeleiteten 99mTc-DTPA-Grundlinienindizes das Ergebnis der Behandlung vorhersagen können, wobei die Änderungen der GFR im Laufe der Zeit als Referenz verwendet werden. Ein Bland-Altman-Diagramm und eine Analyse werden verwendet, um die Schätzung der GFR zu vergleichen, die unter Verwendung von Cystatin unter Verwendung der Gesamt-GFR (rechte und linke Niere) als Referenz erhalten wurde.

Multivariate Techniken und der Propensity-Score, der alle relevanten Kovariablen berücksichtigt, die sich zwischen der Revaskularisierungs- und der medizinischen Behandlungsratengruppe unterscheiden, werden verwendet, um die nachteilige Wirkung einer möglichen unausgewogenen Verteilung von Confoundern zwischen den Behandlungsarmen zu vermeiden (D'Agostino RB, Jr. Circulation 2007; Maiolino G. JCEM 2008).

Erwartete Ergebnisse. Die Metras-Studie wird klären, ob die renale Revaskularisierung mittels PTRAS in Verbindung mit einer optimalen medikamentösen Therapie einer optimalen medikamentösen Behandlung allein überlegen oder gleichwertig ist, um eine Verschlechterung der Nierenfunktion, gemessen als GFR in der ischämischen Niere, zu verhindern.

Eine frühere Studie von Radermacher et al. legte nahe, dass das Vorhandensein von irreversiblen mikrovaskulären Veränderungen der Nieren, z. Nephroangiosklerose, könnte verhindern, dass die Patienten von einer Revaskularisierung profitieren. Tatsächlich wurde behauptet, dass ein intrarenaler Widerstandsindex (RI) > 0,80 bei der Doppler-Analyse keine Verbesserung des Blutdrucks oder der Nierenfunktion vorhersagt, wie durch Messung der Kreatinin-Clearance festgestellt wurde. Letzteres ist jedoch ein Index der globalen Funktion und gibt daher keine Auskunft über die GFR der ischämischen Niere.

Diese Studie soll durch die Randomisierung von Patienten für übereinstimmende RI-Werte klären, ob eine endovaskuläre Behandlung den GFR-Verlust selbst bei Patienten mit Nephroangiosklerose verlangsamen kann.

Darüber hinaus wird es durch das Erreichen seiner sekundären Endpunkte dazu beitragen, einige klinisch relevante Probleme wie die Senkung des Blutdrucks, die Rate renaler und schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und die Veränderung der Lebensqualität mit/ohne endovaskulärer Behandlung bei Patienten mit atherosklerotischem RAS zu klären.

Dauer des Studiums. Die METRAS-Studie dauert 5 Jahre. Es wird erwartet, dass dieses Zeitintervall ausreicht, um renale und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse zu registrieren.

Zentren. Diese Studie wird innerhalb der italienischen Gesellschaft für arterielle Hypertonie (SIIA) durchgeführt, um eine Randomisierung der Anzahl der Patienten zu erreichen, die erforderlich ist, um der Studie eine signifikante Aussagekraft zu verleihen.

Ein Kernlabor in Padua entscheidet über die geeigneten Patienten und randomisiert die Patienten.

Schlussfolgerungen und Perspektiven. Die METRAS-Studie wurde entwickelt, um eine schlüssige Antwort auf eine sehr umstrittene Frage zu geben: Ist eine Angioplastie in Kombination mit Stenting und in Verbindung mit einer optimalen medikamentösen Therapie gleichwertig mit der optimalen medikamentösen Behandlung allein zur Verhinderung einer Verschlechterung der Nierenfunktion, bewertet als GFR in der ischämischen Niere? Ein neuartiger Ansatz, der darin besteht, die Verschlechterung der Nierenfunktion zu bewerten, die als GFR in der ischämischen Niere und nicht als Gesamt-GFR bewertet wird, wird klären, ob PTRAS eine Niere mit stenotischer Arterie vor Funktionsabfall schützen kann.