Tratamento Médico e Endovascular da Estenose Aterosclerótica da Artéria Renal (Estudo METRAS) (METRAS)

Antecedentes A estenose aterosclerótica renal (EAR) é uma causa cada vez mais prevalente de hipertensão secundária (HT) e está se tornando uma das primeiras causas de insuficiência renal terminal que requer terapia de substituição renal em uma população em envelhecimento. A EAR aterosclerótica está associada a um perfil de alto risco cardiovascular levando a uma considerável taxa excessiva de morbidade e mortalidade por acidente vascular cerebral, doença cardíaca coronária e doença vascular periférica.

Avanços recentes na terapia medicamentosa anti-hipertensiva e no gerenciamento intensivo de fatores de risco levaram à realização de estudos prospectivos randomizados que compararam a angioplastia renal percutânea (PTRAS) com a terapia médica. Inesperadamente, esses estudos falharam em mostrar benefícios convincentes da revascularização quando adicionados à terapia médica eficaz. No entanto, apresentavam sérias limitações, que suscitavam uma série de críticas, e limitavam o peso de suas conclusões. Portanto, os médicos ainda têm dúvidas sobre se e em quais pacientes a revascularização deve ser realizada.

É concebível que apenas um desenho de estudo que explore uma estratégia otimizada de seleção de pacientes e o uso de parâmetros experimentais rígidos possa resolver essas incertezas e, assim, levar a um melhor manejo clínico da crescente população com EAR aterosclerótica.

Objetivos. O objetivo principal do estudo METRAS é determinar se a revascularização por meio de PTRAS é superior ou equivalente ao tratamento médico ideal para preservar a taxa de filtração glomerular no rim isquêmico, conforme avaliado por cintilografia renal sequencial com 99TcDTPA.

Os objetivos secundários (ver seção apropriada) serão determinar se os dois tratamentos são equivalentes na redução da pressão arterial (PA), preservando a função renal geral e regredindo os danos nos órgãos-alvo da hipertensão.

Projeto: estudo multicêntrico prospectivo randomizado, não cego de dois braços. Inscrição. Os pacientes elegíveis são adultos hipertensos de ambos os sexos com evidência clínica e/ou radiológica de EAR unilateral ou bilateral. A evidência clínica de EAR será disfunção renal inexplicável (GFR < 60 ml/min), hipertensão não controlada ou refratária (definida como resistente a medidas de estilo de vida e a pelo menos 3 medicamentos, incluindo um diurético em doses adequadas, com falha na redução da PA sistólica e diastólica para meta) e/ou piora significativa da função renal (aumento de 20% da creatinina sérica) após administração de IECA e/ou sopro abdominal e/ou evidência de envolvimento aterosclerótico de outros locais.

A evidência radiológica de EAR aterosclerótica será definida pela estenose da porção proximal da artéria renal e suas principais bifurcações na angioTC. Além da Angio-CT, os pacientes serão submetidos a Duplex Scan para excluir a nefroangiosclerose, pois esta última poderia influenciar a avaliação do resultado da revascularização.

Aos indivíduos elegíveis será oferecida a participação no estudo METRAS e terão que assinar um consentimento informado por escrito.

Critérios de inclusão: evidência de angio-TC de EAR afetando a artéria renal principal ou seus principais ramos > 70% ou, se < 70 com dilatação pós-estenótica Critérios de exclusão: ver seção dedicada.

Correr em. Os pacientes elegíveis passarão por um período inicial de 4 semanas durante o qual o tratamento de PA, colesterol LDL, homocisteína e controle glicêmico serão otimizados.

Todos os pacientes receberão tratamento antiplaquetário com aspirina ou ticlopidina se intolerante ao AAS, ou clopidogrel, se intolerante ao AAS e ticlopidina, durante todo o período do estudo.

A angioTC será realizada para avaliar a anatomia e patologia da aorta abdominal e da artéria renal. A localização do RAS será avaliada cegamente por 2 radiologistas experientes. Precauções serão adotadas para minimizar as chances de piora da função renal com a angioTC.

A cintilografia renal com 99mTc-DTPA será realizada em 2 dias consecutivos, antes e após a administração do captopril, de acordo com as diretrizes disponíveis.

O tratamento com IECA/ARA será interrompido por 3-7 dias (dependendo da meia-vida da droga) antes da cintilografia. Se a retirada do IECA for considerada insegura, a cintilografia com captopril será omitida e apenas a cintilografia basal com 99mTc-DTPA será realizada.

Todas as medições no local de imagens serão validadas por um laboratório central da Universidade de Pádua.

A função renal será avaliada com a fórmula MDRD e o recíproco da creatinina.

Dano ao órgão-alvo (TOD). Ecocardiograma transtorácico com Doppler com avaliação do índice de massa do VE, espessura relativa, velocidade de pico da onda E/A e Doppler tecidual serão utilizados para detectar alterações no remodelamento e enchimento diastólico do VE. A medição da velocidade da onda de pulso e o índice de aumento serão usados ​​para acompanhar as mudanças na rigidez aórtica e danos vasculares.

BP. A monitorização clínica e ambulatorial da PA (MAPA) será realizada para avaliar as alterações da PA em cada braço de tratamento. A MAPA será usada para determinar a variabilidade da PA (índice de suavidade) durante o dia e a noite.

Randomization. Um algoritmo de correspondência considerando tanto o RI quanto a presença de estenose unilateral/bilateral será usado para atribuir pacientes aleatoriamente aos 2 braços de tratamento. Essa estratégia de randomização nos permitirá obter pacientes com distribuição semelhante de IR e um número igual de pacientes com estenose unilateral e bilateral em cada braço de tratamento.

Tamanho da amostra. O cálculo de poder (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) mostrou que assumindo uma taxa de abandono de 16%, um desvio padrão comum de 8,0 ml/min, um tamanho de amostra igual em cada braço de tratamento, usando um teste t de dois grupos com um Nível de significância bilateral de 0,05, com 30 pacientes por braço, nosso estudo terá um poder de 90% para detectar uma diferença nas médias de TFG no rim vascularizado (ou controle não tratado) de 7,5 ml/min.

Braços de tratamento

1. Revascularização. Os pacientes randomizados para este tratamento serão submetidos a angiografia digital (DSA) e PTA com stent da artéria renal. PTA será realizada no óstio ou no nível truncular. As estenoses envolvendo vasos arteriais mais distais serão registradas e consideradas para análise de dados, mas não serão tratadas. Os pacientes randomizados para revascularização continuarão em seu regime de drogas anti-hipertensivas. A dose e o número de drogas serão titulados para baixo com o objetivo de buscar os valores-alvo de PA.
2. Terapia médica Os pacientes randomizados para tratamento médico continuarão apenas com o esquema anti-hipertensivo otimizado para atingir a meta de PA durante o período inicial.

Pontos finais experimentais. O valor absoluto da TFG avaliado pelo 99TcDTPA no rim isquêmico será utilizado como variável quantitativa e comparado entre os grupos em cada momento. Além disso, para fins da análise de regressão de Cox, será utilizada uma definição categórica de perda renal, definida como uma TFG no rim isquêmico < 5 ml/min, e será comparada a taxa de obtenção de tal desfecho.

Potenciais confundidores. Para minimizar o efeito adverso das diferenças no risco CV, agentes antiplaquetários, hipolipemiantes e antidiabéticos, quando necessário, serão administrados a todos os pacientes e mantidos na mesma dosagem alcançada no final do período inicial durante todo o estudar. A possível distribuição desequilibrada de fatores de confusão entre os braços de tratamento será tratada calculando o escore de propensão (8, 9) e inserindo-o na análise de regressão de Cox.

Acompanhamento. As visitas serão agendadas em 1, 3, 6, 12 e 24 meses após a revascularização ou início da terapia médica. O estudo continuará em um ambiente observacional com consultas ambulatoriais agendadas em intervalos de 6 meses por 5 anos.

Coleção de dados. Os dados serão coletados usando banco de dados e formulários especificamente projetados (criados na Open Clinica; http://www.openclinica.org); eles serão monitorados em tempo real e depois analisados ​​no laboratório central.

Análise estatística. A comparação da TFG no rim isquêmico entre os grupos (revascularização versus terapia médica) em cada ponto de tempo será realizada usando teste t, ANOVA de medida repetida com ajuste de potenciais fatores de confusão, modelo de regressão de Cox para perda da função renal conforme definido acima. A análise de subgrupo (comparação de estenose unilateral versus bilateral) será realizada de forma semelhante. As curvas ROC serão usadas para determinar se os índices derivados de cintilografia 99mTc DTPA da linha de base podem prever o resultado do tratamento usando as alterações na TFG ao longo do tempo como referência. O gráfico e a análise de Bland-Altman serão usados ​​para comparar a estimativa da TFG obtida com cistatina usando a TFG geral (rins direito e esquerdo) como referência.

Técnicas multivariadas e no escore de propensão, que considera todas as covariáveis ​​relevantes que irão diferir entre a revascularização e o grupo de taxa de tratamento médico, serão usadas para evitar o efeito indesejado de uma possível distribuição desequilibrada de fatores de confusão entre os braços de tratamento (D'Agostino RB, Jr. Circulation 2007; Maiolino G. JCEM 2008).

Resultados esperados. O estudo Metras esclarecerá se a revascularização renal por meio de PTRAS associada à terapia médica otimizada é superior ou equivalente ao tratamento clínico otimizado isoladamente na prevenção da deterioração da função renal, avaliada como TFG no rim isquêmico.

Um estudo anterior de Radermacher et al sugeriu que a presença de alterações microvasculares renais irreversíveis, por ex. nefroangiosclerose, poderia impedir que os pacientes tivessem benefício com a revascularização. De fato, um índice de resistência intrarrenal (IR) > 0,80 na análise Doppler foi reivindicado para prever nenhuma melhora da PA ou da função renal, conforme avaliado pela medição do clearance de creatinina. No entanto, este último é um índice de função global e, portanto, não fornece informações sobre a TFG do rim isquêmico.

Espera-se que este estudo, ao randomizar pacientes para valores correspondentes de IR, esclareça se o tratamento endovascular pode retardar a perda de TFG mesmo em pacientes com nefroangiosclerose.

Além disso, ao atender seus endpoints secundários, ajudará a esclarecer algumas questões clinicamente relevantes, como a redução da PA, a taxa de eventos renais e cardiovasculares maiores e a mudança na qualidade de vida com/sem tratamento endovascular em pacientes com EAR aterosclerótica.

Duração do estudo. O Estudo METRAS terá a duração de 5 anos. Espera-se que esse intervalo de tempo seja suficiente para registrar eventos renais e cardiovasculares maiores.

Centros. Este estudo será realizado dentro da Sociedade Italiana de Hipertensão Arterial (SIIA) para obter a randomização do número de pacientes necessários para fornecer poder significativo ao estudo.

Um laboratório central em Pádua selecionará os pacientes elegíveis e randomizará os pacientes.

Conclusões e Perspectivas. O estudo METRAS foi concebido para fornecer uma resposta conclusiva a uma questão muito debatida: a angioplastia combinada com colocação de stent e associada à terapia médica otimizada é equivalente ao tratamento médico otimizado isoladamente na prevenção da deterioração da função renal, avaliada como TFG no rim isquêmico? Uma nova abordagem, que consiste em avaliar a deterioração da função renal, avaliada como TFG no rim isquêmico, em vez da TFG geral, esclarecerá se o PTRAS pode proteger um rim com artéria estenótica do declínio funcional.