Traitement médical et endovasculaire de la sténose athéroscléreuse de l'artère rénale (étude METRAS) (METRAS)

Contexte La sténose athéroscléreuse rénale (SRA) est une cause de plus en plus fréquente d'hypertension secondaire (HT) et devient l'une des premières causes d'insuffisance rénale terminale nécessitant une thérapie de remplacement rénal dans une population vieillissante. Le RAS athéroscléreux est associé à un profil de risque cardiovasculaire élevé entraînant un excès considérable de morbidité et de mortalité par accident vasculaire cérébral, coronaropathie et maladie vasculaire périphérique.

Les progrès récents de la pharmacothérapie antihypertensive et de la gestion intensive des facteurs de risque ont incité à entreprendre des essais prospectifs randomisés comparant l'angioplastie rénale percutanée (PTRAS) au traitement médical. De manière inattendue, ces essais n'ont pas réussi à montrer les avantages convaincants de la revascularisation lorsqu'elle est ajoutée à un traitement médical efficace. Cependant, ils présentaient de sérieuses limites, qui soulevaient un certain nombre de critiques, et limitées au poids de leurs conclusions. Par conséquent, les cliniciens sont toujours laissés avec des incertitudes quant à savoir si et chez quels patients la revascularisation doit être poursuivie.

Il est concevable que seul un plan d'étude exploitant une stratégie de sélection optimisée des patients et une utilisation de critères expérimentaux durs puisse résoudre ces incertitudes et ainsi conduire à une meilleure prise en charge clinique de la population croissante atteinte de RAS athéroscléreux.

Objectifs. L'objectif principal de l'étude METRAS est de déterminer si la revascularisation par PTRAS est supérieure ou équivalente au traitement médical optimal pour préserver le taux de filtration glomérulaire dans le rein ischémique tel qu'évalué par la scintigraphie rénale séquentielle au 99TcDTPA.

Les objectifs secondaires (voir section appropriée) seront de déterminer si les deux traitements sont équivalents pour abaisser la tension artérielle (TA), préserver la fonction rénale globale et faire régresser les dommages dans les organes cibles de l'hypertension.

Conception : étude prospective multicentrique randomisée, sans insu, à deux bras. Inscription. Les patients éligibles sont des adultes hypertendus des deux sexes avec des signes cliniques et/ou radiologiques de RAS unilatéral ou bilatéral. Les signes cliniques du RAS seront un dysfonctionnement rénal inexpliqué (DFG < 60 ml/min), une hypertension non contrôlée ou réfractaire (définie comme une résistance aux mesures d'hygiène de vie et à au moins 3 médicaments, dont un diurétique à des doses adéquates, avec un échec à abaisser la PA systolique et diastolique à objectif) et/ou détérioration significative de la fonction rénale (augmentation de 20 % de la créatinine sérique) après administration d'inhibiteurs de l'ECA et/ou bruit abdominal et/ou signes d'atteinte athérosclérotique d'autres sites.

La preuve radiologique du RAS athéroscléreux sera définie par une sténose de la partie proximale de l'artère rénale et de ses bifurcations principales à l'angioCT. Outre l'angio-CT, les patients subiront une échographie duplex pour exclure la néphroangiosclérose car cette dernière pourrait biaiser l'évaluation du résultat de la revascularisation.

Les sujets éligibles se verront proposer de participer à l'étude METRAS et devront signer un consentement écrit éclairé.

Critères d'inclusion : mise en évidence par angio-scanner d'un SRA touchant l'artère rénale principale ou ses grandes branches > 70 % ou, si < 70 avec dilatation post-sténotique Critères d'exclusion : voir rubrique dédiée.

Rodage. Les patients éligibles subiront une période de rodage de 4 semaines au cours de laquelle le traitement de la tension artérielle, le cholestérol LDL, l'homocystéine et le contrôle glycémique seront optimisés.

Tous les patients recevront un traitement antiplaquettaire avec de l'aspirine ou de la ticlopidine en cas d'intolérance à l'AAS, ou du clopidogrel en cas d'intolérance à l'AAS et à la ticlopidine, pendant toute la durée de l'étude.

Une angioscanner sera réalisée pour évaluer l'anatomie et la pathologie de l'aorte abdominale et de l'artère rénale. La localisation du RAS sera évaluée en aveugle par 2 radiologues expérimentés. Des précautions seront adoptées pour minimiser les risques d'aggravation de la fonction rénale avec l'angioCT.

Une scintigraphie rénale au 99mTc-DTPA sera réalisée sur 2 jours consécutifs, avant et après l'administration de captopril, selon les recommandations disponibles.

Le traitement par ACEI/ARA sera arrêté pendant 3 à 7 jours (selon la demi-vie du médicament) avant la scintigraphie. Si le retrait d'ACEI est jugé dangereux, la scintigraphie au captopril sera omise et seule la scintigraphie de base au 99mTc-DTPA sera réalisée.

Toutes les mesures sur site issues de l'imagerie seront validées par un laboratoire central de l'Université de Padoue.

La fonction rénale sera évaluée avec la formule MDRD et l'inverse de la créatinine.

Dommages aux organes cibles (TOD). L'échocardiogramme transthoracique avec Doppler avec évaluation de l'indice de masse VG, de l'épaisseur relative, du débit de vitesse de pointe de l'onde E/A et du Doppler tissulaire sera utilisé pour détecter les changements dans le remodelage du VG et le remplissage diastolique. La mesure de la vitesse de l'onde de pouls et l'indice d'augmentation seront utilisés pour suivre les changements dans la rigidité aortique et les dommages vasculaires.

BP. Une surveillance clinique et ambulatoire de la pression artérielle (MPAA) sera effectuée pour évaluer les modifications de la pression artérielle dans chaque bras de traitement. L'ABPM sera utilisé pour déterminer la variabilité de la PA (indice de douceur) pendant le jour et la nuit.

Randomisation. Un algorithme d'appariement prenant en compte à la fois l'IR et la présence d'une sténose unilatérale/bilatérale sera utilisé pour affecter au hasard les patients aux 2 bras de traitement. Cette stratégie de randomisation nous permettra d'obtenir des patients avec une distribution similaire de RI et un nombre égal de patients avec une sténose unilatérale et bilatérale dans chaque bras de traitement.

Taille de l'échantillon. Le calcul de puissance (nQuery Vers, 6.0, Statistical Solutions) a montré qu'en supposant un taux d'abandon de 16 %, un écart type commun de 8,0 ml/min, une taille d'échantillon égale dans chaque bras de traitement, en utilisant un test t à deux groupes avec un Niveau de signification bilatéral de 0,05, avec 30 patients par bras, notre étude aura une puissance de 90 % pour détecter une différence de DFG moyen dans le rein vascularisé (ou contrôle non traité) de 7,5 ml/min.

Bras de traitement

1. Revascularisation. Les patients randomisés pour ce traitement subiront une angiographie par balayage numérique (DSA) et une ATP avec stenting de l'artère rénale. L'ATP sera réalisée au niveau de l'ostium ou au niveau tronculaire. Les sténoses impliquant des vaisseaux artériels plus distaux seront enregistrées et prises en compte pour l'analyse des données, mais ne seront pas traitées. Les patients randomisés pour la revascularisation continueront leur traitement antihypertenseur. La dose et le nombre de médicaments seront diminués dans le but de poursuivre les valeurs cibles de la TA.
2. Traitement médical Les patients randomisés pour recevoir un traitement médical continueront uniquement le traitement antihypertenseur qui avait été optimisé pour atteindre l'objectif de TA pendant la période de rodage.

Critères expérimentaux. La valeur absolue du DFG évalué par le 99TcDTPA dans le rein ischémique sera utilisée comme variable quantitative et comparée entre les groupes à chaque instant. De plus, aux fins de l'analyse de régression de Cox, une définition catégorique de la perte rénale, définie comme un DFG dans le rein ischémique de < 5 ml/min, sera utilisée et le taux d'atteinte de ce critère d'évaluation sera comparé.

Confondeurs potentiels. Afin de minimiser l'effet indésirable des différences de risque CV, des agents antiplaquettaires, hypolipémiants et antidiabétiques, au besoin, seront administrés à tous les patients et maintenus à la même posologie obtenue à la fin de la période de rodage tout au long de la étude. La distribution déséquilibrée possible des facteurs de confusion entre les bras de traitement sera traitée en calculant le score de propension (8, 9) et en l'entrant dans l'analyse de régression de Cox.

Suivre. Les visites seront programmées à 1, 3, 6, 12 et 24 mois après la revascularisation ou le début du traitement médical. L'étude se poursuivra ensuite dans un cadre d'observation avec des visites ambulatoires programmées tous les 6 mois pendant 5 ans.

Collecte de données. Les données seront collectées à l'aide d'une base de données et de formulaires spécialement conçus (créés dans Open Clinica ; http://www.openclinica.org) ; ils seront suivis en temps réel puis analysés au laboratoire central.

Analyses statistiques. La comparaison du DFG dans le rein ischémique entre les groupes (revascularisation par rapport à la thérapie médicale) à chaque instant sera effectuée à l'aide d'un test t, d'une ANOVA à mesure répétée avec ajustement des facteurs de confusion potentiels, du modèle de régression de Cox pour la perte de la fonction rénale telle que définie ci-dessus. Une analyse de sous-groupe (comparaison sténose unilatérale vs bilatérale) sera entreprise de la même manière. Les courbes ROC seront utilisées pour déterminer si les indices de base dérivés du 99mTc DTPA obtenus par scintigraphie peuvent prédire le résultat du traitement en utilisant comme référence les changements du DFG au fil du temps. Le tracé et l'analyse de Bland-Altman seront utilisés pour comparer l'estimation du DFG obtenue à l'aide de la cystatine en utilisant le DFG global (reins droit et gauche) comme référence.

Des techniques multivariées et sur le score de propension, qui considère toutes les covariables pertinentes qui différeront entre le groupe de taux de revascularisation et de traitement médical, seront utilisées pour éviter l'effet néfaste d'une éventuelle répartition déséquilibrée des facteurs de confusion entre les bras de traitement (D'Agostino RB, Jr. Circulation 2007 ; Maiolino G. JCEM 2008).

Résultats attendus. L'étude Metras précisera si la revascularisation rénale au moyen de PTRAS associée à un traitement médical optimal est supérieure ou équivalente au traitement médical optimal seul pour prévenir la détérioration de la fonction rénale, telle qu'évaluée par le DFG dans le rein ischémique.

Une étude précédente de Radermacher et al a suggéré que la présence de changements microvasculaires rénaux irréversibles, par ex. néphroangiosclérose, pourrait empêcher les patients de bénéficier d'une revascularisation. En fait, un indice de résistance intrarénale (IR) > 0,80 à l'analyse Doppler a été revendiqué pour ne prédire aucune amélioration de la PA ou de la fonction rénale, telle qu'évaluée en mesurant la clairance de la créatinine. Cependant, ce dernier est un indice de fonction globale, et ne fournit donc aucune information sur le DFG du rein ischémique.

Cette étude, en randomisant les patients pour des valeurs d'IR correspondantes, devrait clarifier si le traitement endovasculaire peut ralentir la perte de DFG même chez les patients atteints de néphroangiosclérose.

De plus, en remplissant ses critères d'évaluation secondaires, il aidera à clarifier certains problèmes cliniquement pertinents tels que la baisse de la pression artérielle, le taux d'événements rénaux et cardiovasculaires majeurs et le changement de la qualité de vie avec/sans traitement endovasculaire chez les patients atteints de RAS athéroscléreux.

Durée de l'étude. L'étude METRAS durera 5 ans. Cet intervalle de temps devrait être suffisant pour enregistrer les événements rénaux et cardiovasculaires majeurs.

Centres. Cette étude sera réalisée au sein de la Société italienne d'hypertension artérielle (SIIA) pour parvenir à la randomisation du nombre de patients nécessaires pour fournir une puissance significative à l'étude.

Un laboratoire principal à Padoue évaluera les patients éligibles et les randomisera.

Conclusions et Perspectives. L'étude METRAS a été conçue pour apporter une réponse concluante à une question très débattue : l'angioplastie associée à la pose d'un stent et associée à un traitement médical optimal est-elle équivalente au traitement médical optimal seul pour prévenir la détérioration de la fonction rénale, évaluée comme un DFG dans le rein ischémique ? Une nouvelle approche, consistant à évaluer la détérioration de la fonction rénale, telle qu'évaluée par le DFG dans le rein ischémique, plutôt que le DFG global, précisera si le PTRAS peut protéger un rein avec une artère sténosée du déclin fonctionnel.